郝运是一名开宠物诊所的三流兽医，整日打虚假广告，满脸真诚地坑蒙拐骗。父母朋友皆无，只与一条老狗相依为命。夜路走多了总会遇到鬼，他不小心把黑道大哥的名贵爱猫配出了一窝土猫崽，面临严重威胁。这时一只黄色加菲猫从天而降，郝运赶紧抓住它以图自救。不想一个打扮利落的女人冲入诊所，要抓走加菲猫。加菲猫狼狈逃窜，追逐中将郝运诊所搞得一片狼藉。这怎么成？不管出于什么理由郝运都得掺和进去。不想这一掺和就坏事了。猫咪竟然变成了一个彪型大汉，将郝运劫为人质！原来这猫咪是妖怪通缉犯，女子一行人是妖怪管理局的探员。妖怪？妖怪管理局？是的，我们的城市里生活着各色各样的妖怪，他们由妖怪管理局统一管理。人类看见妖怪的记忆，均会被妖管局删除。郝运目击了妖管局的抓捕。只见女子呼叫同伴，联手击倒了加菲猫。之后她打开催眠喇叭，放出歌声，将目击者的记忆通通消除。一切结束后女子惊讶发现，催眠喇叭竟对郝运无效。于是郝运与加菲猫一并被带回了妖管局。妖管局局长李正宗谆谆善诱，给了郝运两个选择。要么加入妖管局，要么被割去大脑海绵体。

面对着霍霍作响的钢锯，郝运答应加入妖管局。他借回家收拾东西的名义，带上老狗准备逃跑。不想撞上了前来讨还爱猫的黑道大哥，郝运的第一次逃跑计划失败。然而内心深处，他并没放弃逃跑的信念——开玩笑，他一个人类去管理妖怪，岂不是找死！郝运开始认识妖管局形形色色的探员。爱耍帅的队长黑豹精Kevin周、小跟班变色龙精卞梁、人事部爱八卦的松鼠精刘小红、医疗部风情万种的兔子精万晓娟、技术部沉默寡言的蝙蝠精段未然，以及自己的顶头上司——做事雷厉风行的男人婆吴爱爱。郝运接触的第一个任务，是制止水熊虫妖怪自杀。难道妖管局处理的都是这种鸡毛蒜皮的小事？郝运觉得这样倒是可以接受。不想大案立马就出现了。明德大街珠宝店发生了矢气爆炸大案，多人昏迷受伤。郝运和吴爱爱赶到事发现场，采集气体。经过万晓娟化验，得出结论：这是狐狸妖的矢气作祟。刘小红列出本市所有狐狸妖怪的名单。郝运和吴爱爱带着红薯、大豆等“催屁”神器挨个登门拜访狐狸妖，收集各人的屁。明德市狐狸妖的头牌名媛王露曦的屁最难收集，郝运巧用智慧，说服王露曦配合验屁。

矢气案的嫌疑人王露曦，被抓捕进妖管局。吴爱爱使出浑身解数对其进行犀利审问。——王露曦当日与金主前往珠宝店购买钻戒，金主未能如约定离婚，王露曦负气而去。有犯罪动机！——王露曦本名王春华，是放屁大赛冠军。入城后才变成洋气的王露曦，她也有作案能力！ 吴爱爱说完，王露曦不为所动，冷静回应，她在案发时已经打车离去。段未然的监控证实了她的话。王露曦与妖管局上层交好，当前证据不够扎实，吴爱爱只能眼睁睁看着王露曦离去。为了挽回一城，吴爱爱带着郝运重新仔细查看犯罪现场，发现了一段遗漏的监控。视频中隐约出现了一个带着口罩的女人身影——正是王露曦。吴爱爱自信地将王露曦逮捕归案，准备将其驱逐出境。郝运在审讯室与王露曦攀谈，觉得事情另有蹊跷。他仔细查看了王露曦的手机，发现了疑点。他重新鼓起勇气闻了王露曦的“屁”，终于破案。原来作案者另有其人。王春华有一青梅足马，名叫大根。王露曦进城后与其分手，大根却依然纠缠不休。大根用当年两人的恋爱信物——屁，作案并陷害给王露曦，想要毁了她现在的生活，好跟他回村。

郝运开始了新一轮逃离妖管局的计划。他已逃到了火车站，发现四周都已被妖管局监控，只好再次放弃。李正宗接到上级电话，妖管三局绩效太差，再不提高即将断电！他想出法子，声称有一个晋升的名额，鼓励众人积极性。晋升的竞争在吴爱爱和Kevin周之间展开！双方都跃跃欲试，要再破大案。茶馆出现案情，有鱼妖袭击平民！两队竞争的人马出动。了解现场情况后，Kevin周和吴爱爱派郝运小卞查鱼类妖怪资料。郝卞二人一无所获，倒是郝运意外得知吴爱爱竟是黄鳝妖怪。22岁前为女性，22岁后为男性，目前正是她即将变身欺，心率超过180就会变身成男！郝运眼珠一转，决定刺激吴爱爱变身，好寻机逃跑。第二天该鱼妖犯人再次闯入茶馆作案。吴爱爱制服老金鱼，把犯人押回妖管局。刘小红认出这是水管工老余，奇怪的是老余却自称是杀手。万晓娟说出，金鱼老了洄游现象，类似老年痴呆，不断重复年轻时的动作。难道老余当年是个杀手？郝运询问得知，原来当年那里建有一所电影制片厂。老余曾有一次机会，能够出演主角——杀手，他却因为忘词错过了人生中最宝贵的机会。

郝运被带上的手环，试过各类方法，均无法卸掉，遂断了念想。他改变策略，开始做出积极对待工作的姿态。郝运准备礼物，讨好妖管局众人；他帮助吴爱爱准备升迁的资料、在会议上积极发言，一派好青年的面貌。明德市又发现案情！数个高档小区，均发生了大鹅妖袭击富豪的事件。郝运和吴爱爱调看大鹅现身的监控，把嫌疑锁定在了高档小区的年轻保安秦礼身上。秦礼拒绝配合查案，态度傲慢。郝运巧施妙计，骗秦礼说出“操”“你”“妈”这三个字。回去与说话大鹅妖怪的录音进行对比。结果令人失望，无法匹配。案情陷入僵局。郝运从动机出发进行推理。发现大鹅的袭击对象都是月河湾附近的富翁！这是一个仇富者。 吴爱爱租了豪车让郝运扮作富豪，引蛇出洞。果然抓到一只来袭击的大鹅！两人顺藤摸瓜，在地下室发现了一个大鹅据点，里面数十只大鹅聚集，十分凶猛。危机时刻，吴爱爱变身成了男人，制服了大鹅。大鹅虽已伏法，但社会影响难以消除。郝运采取攻心技法，让秦礼和大鹅的关系破裂。大鹅们配合拍摄了宣扬文明的宣传片，骗人类说大鹅经过训练也可以说话。没想到宣传太过成功。