明朝（公元一三六八年），朱元璋在消灭了他的最后一个劲敌张士诚后，一统天下，踌躇满志地人将商讨称帝定都大事。与此同时，朱元璋结发妻子马秀英带领太监、宫女们演练登基大典仪仗。 然而，在喜气洋洋的表象下，暗流涌动，杀机四伏。张士诚之女秋菊寻机刺杀朱璋；前朝余党伺机造反，朱元璋下令大将李彬全城搜捕缉拿乱党，元朝高官吴编修冤死；其女吴玉娇含恨被迫离家，踏上复仇之路；胡惟庸之子胡大鹏为圆其太子梦，利用算命人郝半仙之口游说其父篡夺皇位，被老奸巨滑的胡惟庸识破，将其灭口，郝半仙惨死井底；胡惟庸为实现个人篡位野心，煽动淮西大臣，在选址定都上大做文章，企图让朱元璋缓称帝，马秀英明察秋毫，与德高望重的军师刘伯温旗帜鲜明地反对缓称帝，以正名分、安天下、定民心，至此围绕称帝定都等大事，淮西功臣与江浙文人之间展开了针锋相对的斗争，朱元璋举棋不定，左右摇摆。马秀英心急如焚，夜半扣响刘军师家门，共商良策，为此引起朱元璋疑心与马秀英大动干戈。

为乱初定之势，胡惟庸挑唆淮西众臣以封赏不公为由向朱元璋发难，性情刚直的大将汤和被利用打头阵，竟要与朱元璋刀枪相见，朱元璋为此勃然大怒，下令杀汤和以儆百官，忠臣刘伯温策快马将险情报与正在绣球山寻找朱元璋二十年前的师傅碧峰蝉师的马娘娘，马秀英找到借酒撒疯的汤和，三掌击醒了昏头的汤和，平息了风波。引发了朱元璋万千感慨。谨身殿上，朱元璋、马秀英如今文武众臣商议封赏事宜，江浙文人刘伯温自请降爵，淮西众臣不满，朱元璋痛斥拉帮结派相互攀比之风，并借此恩威并施，使朝臣心悦诚服，扫平了登基前的障碍。 马秀英为使朱元璋尽快登基，在刘伯温的占拨下，历尽艰辛，在长干寺寻找到隐居在此的碧峰蝉师，义求治国良方，在马秀英的周旋撮合下，朱元璋一番周折终于跪拜在大师面前，刚愎自用的朱元璋喜得大师十六字箴言，称帝、定都都迎刃而解。

登基在即，马秀英昼夜主持赶制登基服饰，朱元璋试穿皇袍，与众臣谈冠相庆，各诉衷肠，忘情的扭起了凤阳花鼓，此时胡惟庸卑躬屈膝山呼万岁的表演令人生厌，浓厚的兄弟情谊顿时荡然无存。朱元璋令胡惟庸办理登基大典事宜，马秀英正为烦琐的宫廷礼仪及登基用凤靴难适其大脚而烦恼，胡惟庸绑来应天城里著名鞋匠司马立德，秘密进官专为马秀英做鞋。胡惟庸以大脚有损皇家威仪为借口，挑唆朱元璋杀鞋匠灭口，使其担滥杀之名，失去民心。胡惟庸察言观色为博取朱元璋的信任，更为朱元璋登基制造麻烦，想出了冒认祖宗等一石三鸟之计。

偷换祖宗和杀鞋匠的消息传于内宫，马秀英深感不安，一面派人安抚司马家人，一面设法安排了保护鞋匠安全的种种措施。胡惟庸指使太监酒中下毒，借做凤鞋喝毒酒，马秀英设妙计，鞋匠死里逃生，阴差阳差太监自食其果。胡惟庸以太监之死嫁祸马秀英的丫环春兰、冬梅，朱元璋盛怒之下将二女打入死牢。马秀英怒斥奸臣撺掇皇帝滥杀无辜，帝后两人因此反目。鞋匠之事闹的满城风雨，马秀英佯装病体，躲在被窝自缠大脚，乘朱看望之际佯哭佯诉谎怨天足连累鞋匠及丫环，朱元璋理亏，亲自为其解开裹脚布劝慰不已。并赦免鞋匠放出丫环。马皇后枕边进言，借梦说理，击败朱元璋身边小人谗言，使朱元璋避免了乱认祖宗而贻笑天下的荒唐之事。 春节将至，马秀英为使朱元璋体恤民情，两人着便装入市井与民同歌共舞，并下令春节以大红春联替代桃符，京城上下一片红火。

李彬欲霸占吴玉娇，不料皇帝登基大赦天下，胡大鹏借机救出玉娇带回家中，因与之一见钟情，所以求父同意收留，胡惟庸见玉娇色艺双绝，日后定有用处，遂与玉娇以亲侄女相称，而玉娇则另有复仇所图。李彬上门索要玉娇，胡惟庸巧言相拒。登基大典，人山人海，百姓欢呼雀跃，平民出身的马皇后向众人一展天足，令百姓争相传颂，秋菊混在人群中，伺机刺杀龙椅上的朱元璋未果。朱元璋微服私访来到酒肆，遭到张士诚幕僚施耐庵及店小二的戏弄，朱元璋强忍怒火，因不以暴露身份只能忍受，借出对子责怪酒肆，施耐庵的应对使朱元璋大为折服。当店小二得知和自己闲扯的来客竟是皇上时，吓得跌坐在地上。朱元璋对店小二议论皇后耿耿于怀，欲杀店小二，马皇后极力阻止，并劝其将施耐庵召入朝做官。翌日朱元璋下旨召施而庵入朝，施耐庵却消然而去。民间邪教善友会蛊惑视听，善男善女争相入教，短时间内善友会已成气候。