公元前338年，秦孝公二十四年，秦惠文王下令逮捕商鞅，施以车裂之刑。时值楚威王二年，太史令唐昧夜观星象，发现霸星，急报威王。永巷令证实莒姬宫中确有一媵女向氏怀孕。威王大喜，认为霸星在楚国降世之后，楚国必将横扫六国，统一天下。威后唯恐霸星会威胁自己儿子的太子地位，逼女医挚对向氏做手脚，使其滑胎，但被莒姬赶到阻止。“霸星”顺利诞生，竟是一名公主，威后幸灾乐祸，命玳瑁把女婴丢弃河中，向氏奔来寻找，在水中的少司命神像下发现了婴儿，楚威王看着月色给女婴起名为芈月。4年后，小芈月看到娘亲经常望着楚威王的大殿方向郁郁寡欢，便一人独闯大殿，和父王诉说母亲对他的思念之情。

向氏得宠，再次怀孕。楚威后带着芈姝去看望楚威王，活泼率真的芈月与芈姝相见，两个孩子高兴玩耍。楚威王即将出征，向氏诞下一名男婴，楚威王赐名芈戎，封向氏为妃。向氏穿了楚威后送来的有毒的衣服后全身起了红疹，楚威后以向氏感染恶疾为名，将向氏赶出了宫，并安排贱兵魏甲玷污了向氏。两个失去母亲的孩子全靠莒姬细心照应。两年后，淘气的芈月在厨房偷点心，偶遇黄歇，纯洁的友谊在二人心中萌发。莒姬的侍女葵姑偷偷带芈月出宫去见向氏，芈月哭求向氏回宫，向氏看着和魏甲生的孩子魏冉，流泪拒绝。楚威王打了胜仗，班师回朝，楚威后谎报向氏因患恶疾，已经去世。芈月却偷偷禀报楚威王，向氏并没有死。

楚威王暗中派兵杀死魏甲，将向氏接回宫中。向氏和莒姬相见。向氏深信威后不会放过自己，欲孤注一掷，想借刚回宫之机，扳倒威后，流泪再次把孩子托付给莒姬。向氏面对威后，痛斥她陷害自己的诡计。威后说魏甲已死，向氏没有证据，得意地转身而去。向氏饮下自备的毒酒，弥留之际对赶来的芈月姐弟说，害死自己的是威后。楚威王大发雷霆，质问威后，威后矢口否认。楚威王大怒，将威后赶出大殿。太子给母后求情，更令楚威王怒不可遏。楚威王因饮酒过度，旧疾发作，突然病逝。楚怀王即位，威后在楚威王的陪葬名单上添了芈月、芈戎的名字。

为了保护芈月和芈戎，莒姬自缢，留书说自己是去卜问先生是否需要芈月和芈戎陪葬。龟甲上出现了一个“否”字，这个字救下了芈月和芈戎的性命。楚威后令芈月和芈戎出宫为楚威王守灵。黄歇不时送来书籍供芈月学习，芈月和黄歇的友谊也逐渐变得亲密。楚怀王选妃，郑袖入选。寒食节，楚怀王、楚威后带着众公主和嫔妃去给楚威王扫墓。楚威后看不惯楚怀王独宠郑袖，故意对郑袖打压。郑袖在陵园闲逛的时候，不小心碰到了毒草，被芈月救治。芈姝芈月相聚，亲热无比，遭到了芈茵的妒忌。芈茵在楚威后面前挑拨离间，葵姑替芈月受杖罚二十。郑袖为了给威后添堵，劝说楚怀王准许芈月、芈戎回宫。

芈月姐弟回宫，威后指派芈月干宫中最低下的粗活。众公主在廊桥上偷看士子们比试，黄歇舌战众人，芈茵对黄歇一见钟情。郑袖不满威后让楚怀王去赵姬处，谎称公子兰生病，逼迫楚怀王来兰桂台。当夜，芈月为了治好葵姑的眼疾，同黄歇去郑袖的花园里找黄连，打伤了护院的恶狗，惊动了侍卫，黄歇为掩护芈月被抓。审问黄歇之际，芈月来投案自首，承认是自己一人所为。黄歇、芈月二人互相往自己身上包揽过错。威后认定芈月是罪魁祸首，准备严惩。郑袖为与威后作对，向怀王撒娇，谎称芈月等人私闯后花园是缘于自己和芈月打赌。威后大怒拂袖而去。