明朝万历天启年间，倭寇作乱，宦官专权，百姓涂炭。因时常发作疯病而去职养老的京城神捕辛刑与爱女辛十三娘相依为命。为维持这个家的生汁，十三娘瞒着父亲从事了专门抓捕逃犯、领取赏金的赏金猎人这一行。十三娘与不打不相识的捕快狄无邪相约携手抓捕官府重金悬赏捉拿的神偷。古董收藏家聂向清从扶桑请回玉佛掌的事早已在京城尽人皆知，神偷自然不会放过这罕见的宝物。就在众多赏金猎人严阵以待、只等神偷落网之际，神偷却早已混入猎手人群之中。

神偷王大友费尽心机偷来的玉佛掌竟是个不值钱的赝品，而聂向清又被人所杀，郎中宋杰被当做盗宝杀人的神偷抓了进来。辛刑深信好友宋杰是被冤枉的，于是想抓住真凶，怎奈力不从心。眼睁睁看着神偷从容逃脱。神偷王大友虽然被十三娘、狄无邪等人弄得狼狈不堪，但总算有惊无险。一向以侠偷自居的王大友混进牢房，见到了宋郎中，而自己却遭到蒙面人追杀。十三娘和狄无邪赶来抓神偷。与封百川误打误撞，王大友侥幸逃脱。

四处躲藏的王大友巧遇宋杰之女宋君瑜，并被其善良打动。十三娘从君瑜处抓住了大友，但又被蒙面人劫走。蒙面人要的正是那个不值钱的玉佛掌，其中藏着一个暗杀密令！然而，狄无邪从天而降，使得写有秘密的字条一分为二，狄无邪持一半，封百川持一半，大友再次死里逃生……

狄无邪和十三娘急于要找到王大友，一来可以救出宋郎中，二来为那密令上的内容，因为只有王大友看到了完整的密令。宋君瑜在家中收治了重伤的王大友并瞒过了十三娘。十三娘遭人飞镖暗算，从装扮成武器行商的封百川处得知，飞镖的主人正是令父亲一直耿耿于怀的杀手封百川。回到家中，父亲已被封百川掳去。在和王大友的接触中，宋君瑜发现神偷其实是一个非常善良的人。宋君瑜陷入了彷徨，要不要把大友交出去呢？王大友找到十三娘自首，但却对暗杀密令的内容无从回忆。

在宋君瑜的帮助下，大友恢复了那段记忆。原来封百川要在祭天大典时刺杀李将军，只有抓住封百川，才能保护李将军，也才能救出辛刑。狄无邪被李将军任命负责大典的防卫工作，只有一个人认识封百川，就是那位负了伤的武器商。祭天当日，众人还是中了封百川的调虎离山之计。最终封百川伏法，辛邢得释，王大友也因功罪相抵而免牢狱之灾。从此，十三娘、宋君瑜和王大友一同踏上了惩恶扬善的征程。