明朝中叶，皇帝病重，时局不稳，京师动荡。齐王朱见溢（方中信 饰）奉旨赴京，自济南出发，路上被不知幕后主使的刺客团伙追杀，齐王府一众护卫死伤惨重。王府众人退守至一家驿站，商讨对策。这时，一个戴着斗笠的驼背老者为众人送来酒水，还为众人支出“以声掩声”的突围计策。不料后来老者的伪装被齐王随从孙鑫（罗晋 饰）和苏溢清（迪丽热巴 饰）姑娘识破，原来是个粘着胡须的年轻人。原来幕后主使竟是当朝皇后，皇后（白珊 饰）为保住皇子储君之位，指使权臣刘吉（沈保平 饰）派人一路刺杀齐王，不许齐王活着抵达京城。皇后与权臣刘吉本着各自利益，均视齐王为眼中钉，两人合谋欲除之而后快。齐王孤身一人策马逃往京城。申力行与苏溢清被众杀手捆缚于悬崖边，性命垂危。情急之中，申力行道破杀手头们的锦衣卫身份，并说若是皇上知道了他们的所作所为，恐怕后果难负。齐王还是被追赶而来的杀手包围，绝望中正要引颈待戮，出刀的杀手却中箭倒地。原来东厂厂公赵无极带高手赶到，赶走杀手，保住了齐王，并护送齐王回京。在手下不解的询问下，赵无极表明此举是要给齐王一个人情，也无须与锦衣卫撕破脸。

皇帝听闻齐王遭追杀一事，龙颜大怒，命赵无极彻查此事，然后将齐王安置在他的敕宅潜龙邸中。在潜龙邸安顿下的齐王谢绝了众大臣的拜会，阁老刘吉却执意要见齐王。齐王无奈接见了刘吉，刘吉信誓旦旦地称已经找到了一路来追杀齐王的杀手，请齐王一道前往验查。言亦冬赶来找到师傅申梓木，想请其帮助侦破一起发生在京城的凶杀案。申力行与看望自己的严亦冬谈论理想抱负，叹息空有一身本事却无门施展，表示现在的生活非自己想要。申力行青梅竹马的未婚妻龚芮溪（龚芮溪 饰 ）此时进来，以为申力行不想要自己，恼羞不已，又是撒娇又是嗔怪。申力行对于自己的这个未婚妻颇为吃不消。申梓木、言亦冬与仵作一起验尸。根据死者黑黄的牙齿，申梓木判断此人生前是个大烟鬼，经常吸食大烟。至于其而下体受过阉割的迹象和面部密密麻麻的刀伤，那只是欲盖弥彰，为了达到干扰六扇门查验真相的目的，死者肋部的刀伤才是是身上的致命伤。于是，申梓木让严亦冬发动关系，去查查宫里头最近有没有失踪的公公。苏溢清终于抵达京城，找到了齐王，并向齐王引荐化名为程咬金的申力行，说是申力行救了她，希望齐王把申力行作为立足京城的心腹。齐王也表示一定会找到申力行以报恩请，不过自己并不想久留京城，他想要回到济南封地，安心个藩王。

赵无极所言，之所以有人想要除掉齐王，是因为皇上对他的态度让那些人感到了威胁。刘吉一党在朝堂上以“国不可一日无君，凡事须未雨绸缪”为由重提立储之事，想要尽早确立皇子储君之位。齐王这时反驳认为事可暂缓。退朝后的皇帝再次昏厥，经太医提醒，赵无极猜出有人在御膳里下毒，于是令人严查御膳房。在张记扎纸铺中，苏溢清听到人们谣传齐王人面兽心毒害皇上，盛怒之下出手伤人。  龚芮溪私自替代了龚父为申力行换药，此时的她以未婚妻自居没什么不适，倒是申力行却有些不好意思，颇为抗拒。见到申力行的伤口，龚芮溪很是心疼，浓浓爱意溢于言表。齐王原谅了苏溢清的冲动闯祸，并让人去找寻苏溢清的救命恩人申力行。赵无极此时上门登访，见到齐王再度萌生退意，赵无极再次劝说，此事不能用躲避的方式解决，当今时局黑云压城之下唯有挺身应对才是上策。在镇抚司中查案的小栓子甚是嚣张，孙乾难以忍受，让锦衣卫把东厂的人狠狠打了一顿，幸亏刘吉与刘进及时赶到制止。但赵无极不愿息事宁人，紧咬此事不放，欲趁机打压锦衣卫。最后逼得刘进与孙乾各自自断尾指谢罪，赵无极才答应不将此事禀告皇上。齐王想要放过锦衣卫一次。赵无极认为，让皇帝知道齐王的仁心比杀人更胜一筹，遂带齐王入宫面圣，皇上握紧齐王的手，明确表示要将皇位传于齐王。

听闻皇帝的传位之意，齐王诚恐万分，赶忙下跪。接着说明自己只是来探望皇兄，即将返回封地，还请皇帝不要再追查自己遇刺一事。言亦冬来找申力行帮忙破案，二人一拍即合，龚芮溪自然拒绝不了自己力行哥哥溜出去的要求。龚父将龚芮溪骗至院门外锁了出去，让她怎么将人放出去的就这么将人找回来。三人看到苏溢清从一家店铺中走出，见申力行一直注视着她，龚芮溪醋意大发，言亦冬忙老实招了此行的目的，把龚芮溪哄回了家。但这时龚父却跟踪而至，想把申力行带回家。小栓子发现给皇帝开药方的松太医行为诡异，且他与皇后走得很近，遂怀疑是松太医在药方中做了手脚，使得皇上身体每况愈下，连连昏厥。并且将事情禀报给了早有怀疑的赵无极。龚芮溪把龚父锁进屋里，混进了义庄，追赶申力行到停尸房。申力行此时正在仔细地尸检，一点儿也不在意尸臭。他分析地有条有理，做出的推断与自己的父亲一致。装作尸体想吓唬一下两人的龚芮溪此时突然“诈尸”，吓得申力行和言亦冬亡魂皆冒。

申力行问言亦冬折腾了一宿都到哪去了，听闻父亲抓了胡万替罪，顿时义愤填膺，质问言亦冬六扇门可是衙门，怎能制造冤假错案。满怀正义的申力行还是去找了父亲，他先还了父亲银两，再准备与父亲谈一谈他对案件的看法。六扇门此时一片愁云惨雾，而统带申梓木则更是恼火万分。正烦着，儿子申力行走了进来，略微道歉之后开始无比蹦跶地要彻底破案。申力行与言亦冬一起去往鬼市查案。而同时，奉命替齐王找寻真相的苏溢清也男扮女装赶到鬼市。申力行带着言亦冬来到烟馆，假扮老烟鬼了解到了万柳的底细。申力行推断出万柳平时应该也好吸两口，在烟馆结识了从河间来的高士奇，一来二去在高士奇口中听说了高士奇的河间老乡赵先生有宝贝，于是他们对赵先生谋财害命。翌日，申力行与言亦冬来找高士奇，谁知对方察觉出不对劲逃跑了。紧急中被一袭黑衣的苏溢清抓住，言亦冬和随后赶到的申力行将其带回衙门审讯。顺着高士奇这一条线，万柳这条线自然也被扯了出来。案件告破，犯人万柳被判斩监候。