疾病历史

天疱疮的现代历史开始于1964年Beutner和Jordon发现了寻常型天疱疮患者的血清中存在直接作用于角质形成

细胞表面的循环抗体。接下来发现患者皮肤的角质形成细胞表面存在在体IgG的沉积。这些发现为我们理解天疱疮是一种组织特异的皮肤黏膜自身免疫性疾病奠定了基础。在19世纪70年代后期和19世纪80年代早期，发现天疱疮抗体是具致病性的，例如，它们可以在皮肤器官培养系统引起水疱的形成，以及将患者的IgG被动转运至新生小鼠时引起水疱的形成。在19世纪80年代中后期，天疱疮的靶抗原通过免疫化学技术，例如免疫沉淀和免疫印迹，而确定。在19世纪90年代早期，随着天疱疮抗原的cDNA被分离出来，阐明了天疱疮是一种抗钙粘素的自身免疫性疾病。

疾病病因

发病原因

天疱疮是一种自身免疫性疾病。在各型天疱疮患者血循环中均存在有抗角朊细胞间物质抗体，而且抗体滴度与病情轻重平行。在表皮器官培养中加入天疱疮患者血清，48一72小时后可在基底细胞上部出现棘刺松解现象。棘刺松解的发生可能与抗原抗体结合后产生的蛋白酶有关，已证实天疱疮抗体与角朊细胞结合后，可使表皮细胞释放纤维蛋白溶酶原激活物，后者使纤维蛋白酶系统激活而导致棘刺松解。天疱疮抗原存在于角朊细胞的连接蛋自桥粒，为糖蛋白，寻常性天疱疮的抗原分子量为210000u（尔顿）红斑性天疱疮抗原为桥粒芯糖蛋白，分子量为160000u1。

发病机制

免疫荧光发现抗角质形成细胞表面的IgG自身抗体（疱疮抗体）天疱疮的重要标志。直接免疫荧光发现病人的表皮中有抗细胞表面抗体，间接免疫荧光发现血清有抗表皮细胞表面IgG抗体。

寻常性大疱疮和落叶性天疱疮有相似的直接免疫荧光和间接免疫荧光表现，两种疾病在免疫荧光上很难鉴别。间接免疫荧光底物对检查结果有很大影响，一般检测落叶性天疱疮用豚鼠食管，而猴子食管对寻常性天疱疮抗体更为敏感。在循环天疱疮抗体滴度和疾病严重性之间有相关性，即滴度越高，说明病情愈重。这种相关性有统计学显著性差异。尽管如此，有部分患者并不完全符合这一规律。因此，在这类病人的治疗中，疾病严重性比天疱疮抗体滴度更为重要。

天疱疮抗原是一种桥粒分子的复合物。免疫电镜研究证明天疱疮抗原位于桥粒连接部位的角质形成细胞表面。在分子水平免疫沉淀和免疫凝集实验表明落叶性天疱疮抗原为分子量100kDa糖蛋白，寻常性天疱疮抗原为分子量130kDa糖蛋白，它们分别是寻常性天疱疮和落叶性天疱疮的致病原因。

将病人血清被动转移到实验动物可产生棘层松解，实验证明将天疱疮抗体IgG加入体外培养的人皮肤中可导致棘层松解，这种抗体介导的棘层松解不需要补体和炎症细胞的参与。以上证据表明,天疱疮抗体具有致病作用，但是抗体与角质形成细胞表面结合如何引起棘层松解的过程并未完全清楚，一种观点认为抗体结合后干扰了桥粒的连接作用。另一种观点认为抗体与角质形成细胞结合,引起蛋白酶的释放,从而导致表皮细胞间连接破坏，棘层松解和水疱形成。

寻常性天疱疮可以由于患者潜在对某些药物的自身免疫反应而激发，如卡托普利、异烟肼、吲哚美辛（炎痛）乙胺丁醇、保泰松、青霉素、普萘洛尔（得安）盐酸吡硫醇、利福平，亦有烧灼伤、晒伤、紫外线及X线照射后发病的报道。此外，天疱疮还可与其他自身免疫性疾病如重症肌无力、红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、胸腺瘤、Sjogren综合征、大疱性类天疱疮、恶性贫血、霍奇金病等伴发。

临床表现

寻常型天疱疮

基本上所有寻常型天疱疮患者都出现口腔黏膜的疼痛性糜烂。大于半数的患者还出现松弛性水疱和广泛的皮肤糜烂。因此，对于有些寻常型天疱疮患者来说，口腔损害是唯一的临床表现。 

黏膜的损害通常表现为疼痛性的糜烂（图2A）。完整的水疱罕见，很可能因为它们比较容易破裂。尽管口腔内任何部位都可能见到散在或广泛的糜烂，但是最常见的部位是颊黏膜和腭黏膜。溃疡大小不一，形状不规则，边界不清，当溃疡范围广泛或疼痛时，患者可能会减少食物和液体的食入。与存在皮肤损害的患者相比，仅有口腔受累的患者的诊断可能会被延误。

皮损可能向外扩至唇红，可形成厚的皲裂性血痂。若累及咽喉可产生声音嘶哑和吞咽困难。食道也可被累及，有报道出现整个食道内层呈管状的剥脱。结膜、鼻黏膜、阴道、阴茎、肛门和阴唇都可以出现皮损。当阴道损害出现时，阴道的细胞学检查可能会被误认为恶性。

基本的寻常型天疱疮的皮肤损害为松弛的、薄壁、易破的水疱。可出现在皮肤的任何部位，既可发生在正常的皮肤上，也可发生在红斑基础上。水疱内液体开始为清亮，但可能变为血性、浊性，甚至浆液脓性。水疱易破裂，迅速破溃后形成疼痛性糜烂，伴浆液和血性渗出。这些糜烂常面积较大，可泛发。糜烂常迅速部分出现结痂，愈合倾向很小或没有。糜烂愈合后常遗留有色素沉着斑，无瘢痕形成。

急性天疱疮患者，因表皮内缺乏粘着能力，表皮上层在轻微压力或摩擦下可以发生侧向移动（尼氏征）。皮肤粘着能力丧失还可以表现为“水疱铺展现象”——在完整的水疱上给与轻微压力，疱内液体从受压部位扩展到周围的皮肤下（Asboe-Hansen征，也被称为“间接尼氏”征或“尼氏Ⅱ”征）。未实施适当的治疗时，寻常型天疱疮是可以致死的，因为皮肤大面积受累，使表皮屏障功能缺失，导致体液流失和继发细菌感染。