迈克尔-斯科菲尔德在完成了最后一幅刺青第二天，持枪抢劫了一家银行。被捕后他非常合作地承认了罪行，法官因此同意了他的要求，判处迈克尔在芝加哥近郊的福克斯河监狱服刑五年。 迈克尔被安排在A楼40号牢房，室友菲尔南多-苏克雷自告奋勇向他介绍监狱的各色人物，但是迈克尔只想见到一个人：被判死刑的哥哥林肯-巴罗斯。但是要接近林肯就必须进入监狱工厂工作，而工厂掌握在昔日的黑帮老大、今日的监狱风云人物约翰-阿布兹的手中。 迈克尔告诉前来探监的律师维罗妮卡别在他的案子上耗费时间，林肯是被诬陷的，他没有谋杀副总统的弟弟，如果她仍念及昔日与林肯的恋情，就应该尽力查明事件真相。远在华盛顿特区，特别探员黑尔和克勒曼对林肯的死刑感到担忧，因为主教迈克莫罗打算替林肯争取缓期执行。 阿布兹接到手下传来的消息，有人知道了令他入狱的证人的下落，而在监狱的医疗室，萨拉医生发觉迈克尔对注射胰岛素的反应非常奇怪，迈克尔立刻要求犯人“便条”替他去弄伪装成I型糖尿病患者所需的药物。 迈克尔如愿进入了监狱工厂并见到了哥哥，林肯认为越狱是根本不可能的事情，迈克尔向他展示了隐藏在纹身中的秘密：福克斯河监狱的设计蓝图。

迈克尔向狱友暗示逃狱的计划，维斯特莫兰嘲笑他坐牢三天就想越狱，而且另一个危机正在迫近，福克斯河监狱的种族冲突已经一触即发。 迈克尔从手臂的纹身上抄下了“施韦策-艾伦11121147”这串文字，他找到了序列号为11121147的螺丝钉，但是旋下的螺钉被“背包”抢走并交给了跟班梅泰格。迈克尔告诉林肯他们将通过医院逃走，这就是他伪装成糖尿病人的原因。 蒂姆-吉尔斯向维罗妮卡出示了谋杀案现场的录像带，维罗妮卡绝望地看到林肯的确曾向车内的死者举枪，但是林肯解释说当时斯迪曼已经死了，他根本没有扣动扳机。而特别探员黑尔和克勒曼从蒂姆那里得知了维罗妮卡正在重新调查这个案子。 监狱暴乱中迈克尔趁机接近梅泰格抢回了螺钉，但是梅泰格在混乱中被刺身亡，“背包”把这一切归罪于迈克尔。迈克尔照着纹身上的图案把螺钉磨成了一把螺丝刀，用它拧开了盥洗设备的螺帽。 凭借药物迈克尔通过了糖尿病的测试，但是他获知自己患有糖尿病时如释重负的表情令萨拉医生疑惑不解。在回牢房的途中，狱警贝里克估计把他留给了阿布兹一伙人。阿布兹为了拷问证人斐波纳契的下落，命人剪掉迈克尔的脚趾。

萨拉-唐克瑞蒂医生为迈克尔包扎了伤口，但为了不影响他的越狱计划，迈克尔请求萨拉不要把这起事件报告为故意伤害。 林肯和迈克尔借工作的机会讨论挖掘的进度，迈克尔决定测试室友苏克雷能否保守秘密。苏克雷日夜思念着女友玛丽克鲁兹，他看到迈克尔将一部手机藏了起来，但在狱警贝里克的威胁下，他说出了迈克尔的秘密。谁知那部手机只是肥皂刻成的模型，愤怒的苏克雷被换去别的牢房，患有精神疾病的“铁丝”成了迈克尔的新室友。 由于忙于调查，维罗妮卡多次拒绝未婚夫塞巴斯蒂安的结婚要求，结果两人以分手告终。谋杀案唯一的线索兰迪卡遭到了绑架并被枪杀，维罗妮卡意识到自己面对着可怕的阻力。 阿布兹改变了策略，他替迈克尔摆平了一心报仇的“背包”。阿布兹追问何时能得到证人的下落，迈克尔回答：“当我们越狱成功，你给我一架飞机，我给你斐波纳契。” 迈克尔趁夜深人静开始了挖掘，但他惊恐地发现“铁丝”正在看着他。“铁丝”平静地说，由于神经永久性受损，他从不睡觉。

患有精神疾病的“铁丝”持续拒绝服药，他对迈克尔身上的纹身产生了极大兴趣，不但四处尾随迈克尔，甚至撕扯衣服以临摹那些纹身。与此同时，苏克雷发现女友玛丽克鲁兹渐渐被追求者赫克托的谎言蒙蔽，他害怕当16个月刑期届满的时候，玛丽克鲁兹也许已经被夺走了。 迈克尔从监狱的储藏室和阿布兹那里得到了两种化学药剂，借注射胰岛素的机会将它们倒入了医院的下水道，两种药剂立刻发生了剧烈的化学反应，开始腐蚀水管。回到牢房的迈克尔故意将额头撞破，成功地把“铁丝”赶走，迎回了也迫切想越狱的苏克雷。 维罗妮卡向专门调查死刑案件的“公正工程”办公室救助，尼克帮助她发现了谋杀案背后牵涉到的利害关系。秘密探员黑尔和克勒曼寻机搜查了维罗妮卡的家，一张她与林肯、迈克尔的合影引起了他们的警觉。意识到迈克尔离奇的犯罪入狱的过程，秘密探员决定将迈克尔立即转移至别的监狱。

典狱管亨利-波普拒绝了迈克尔的迁移令，黑尔和克勒曼用一份机密文件“说服”了他。迈克尔、林肯、苏克雷和阿布兹聚集在工棚里核对越狱的细节，他们并不知道迈克尔的迁移令已经被批准。 迁移令虽然一时打乱了越狱计划，但在维斯特莫兰的指点下，迈克尔提出了正式申诉，这步棋为他们至少赢得了30天的时间。 维罗妮卡与尼克请专家芬克研究了谋杀案现场的监控录像带拷贝，芬克发现虽然像带的画面看不出剪辑的痕迹，但其中的枪声明显是后期伪造的。维罗妮卡两人感到非常鼓舞，他们立刻去申请调用录像带母带，但却被告知由于水管爆裂导致证据室一片狼藉，母带已经无法使用。 牢房坐便器后的通道已经挖穿了一部分，黑尔和克勒曼以波普私生子的秘密胁迫他毁掉了迈克尔的申诉书。与此同时，迈克尔在苏克雷和阿布兹的掩护下成功的预演了一次越狱过程，测出了越狱所需的时间和警方反应速度。 在被带出福克斯河监狱的最后一刻，波普出现留下了迈克尔，他决心向妻子坦白自己的往事。而在芝加哥的维罗妮卡发现录像带拷贝被盗，她把怀疑的目光投向了尼克。 黑尔和克勒曼向幕后老板报告了失败，那个神秘的女人命令他们把注意力转向林肯：“除了电椅，干掉一个死囚的方式还有很多。”