基本信息

【药品名称】

【通用名称】：科素亚/氯沙坦钾片

【商品名称】：科素亚/氯沙坦钾片

【英文名称】：

【汉语拼音】：kesuya/lvshatanjiapian

【成　份】 本品主要成份为氯沙坦钾．其化学各称为2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基）[1，1‘-联苯基]-4-基]甲基]-lH一咪唑-5-甲醇单钾盐。

【性　状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【作用类别】

药物毒理

作用机制 血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要活性物质，为强效的血管收缩剂．在高血压的病理生理过程中起主要作用。血管紧张素II在多种组织内与ATl受体结合(如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏)。产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时，它还能够刺激平滑肌细胞增殖。已证实另一种血管紧张素Ⅱ受体亚型为AT2．但它对于心血管系统功能稳态的作用尚不明确。 氯沙坦为合成的、强效口服活性药物。结合试验和药理学生物检测证明它能与ATl受体选择性结合。体内外研究表明：氯沙坦及其具有药理活性的羧酸代谢产物（E-3174)可以阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素Ⅱ所产生的相应的生理作用。与其他肽类的血管紧张素Ⅱ拮抗剂相比．氯沙坦无激动作用。 氯沙坦可选择性地作用于ATl受体，不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶II)．所以．与阻断ATl受体无直接关系的作用如缓激肽介导的效应或水肿(氯沙坦1.7%．安慰剂1.9%)与氯沙坦无关。 临床研究 高血压研究 本品抗高血压的疗效已经在11个对照研究中得到证明，其中共有1679名患者服用本品，471名患者服用安慰剂，488名患者服用其他各类对照药物。轻度和中度原发性高血压患者每天服用本品，一天一次，其收缩压和舒张压的降低有显著统计学意义；临床研究中的抗高血压治疗持续近一年。 测定波谷(服药后24小时)和波峰(服药后5-6小时)时的血压，表明其具24小时平稳的降压作用。抗高血压作用与每天正常生理节律相同。在用药间期末血压降低大约相当于服药后5-6小时的70%一80%。首剂用药后3-6周达到最大降压效果。尽管能够显着降低血压．本品对心率并没有显著临床意义的影响。停用氯沙坦后患者没有出现血压骤然反弹。 日服一次本品50—100mg的降压疗效显著强于日服一次卡托普利50-100mg。日服一次本品50mg的降压疗效和日服一次依那普利20mg类似。日服一次本品50-100mg的降压疗效可与日服一次阿替洛尔50-100mg的降压效果相比。老年高血压患者(≥65岁)．在12周治疗后，本品50-100mg日服一次的降压效果与非洛地平缓释剂5-10mg相同。 对于男性和女性，年轻(<65岁)和年老(≥65岁)的高血压患者服用本品疗效相同。虽然本品对研究的所有种族都有降压疗效．但象其他作用于肾素-血管紧张素系统的药物一样，黑人高血压患者对氯沙坦单一治疗的平均反应略低于非黑人患者。 当合并用噻嗪类利尿剂时，本品的降压效果略有增加。因为本品选择性阻断AⅡ受体，预计病人服用本品不会引发咳嗽。对使用ACEI类药物治疗中出现咳嗽病史的高血压患者进行了一个为期8周的对照研究。服用本品或服用没有ACEI类致咳作用的药物(氢氯噻嗪)，患者报告咳嗽的发生率近似，显著低于使用ACEI类药物的患者。另外，全面分析16个双盲临床研究的4131名患者。自发报告的咳嗽发生率，服用本品(3.1%)和安慰剂(2.6%)或氢氯噻嗪(4.1%)近似，而服用ACEI类药物咳嗽发生率则有8.8%。 LIFE研究 氯沙坦高血压患者生存研究(LIFE研究)是一项大型、多中心、多国家．随机、三盲、活性药物对照的研究，对91 93位年龄为55-80岁(平均67岁)、心电图(ECG)确诊左心室肥厚(LVH)的高血压患者进行研究。入选的患者在基线状况时，1195位(13%)有糖尿病；1326位(14%)有单纯性收缩期高血压：1468位(17%)有冠心病：728位(8%)有脑血管疾病。研究的目的是确定在降血压或超越降血压(测量谷位血压)的益处方面，与阿替洛尔相比．氯沙坦的心血管保护效应。为了达到这个目标．实验设计为2个治疗组的血压控制程度相同。患者随机分组．接受每天一次氯沙坦50mg或阿替洛尔50mg治疗。如果目标血压(<140/90mmHg)未达到。首先可添加氢氯噻嗪（12.5mg)治疗，如需要，氯沙坦或阿替洛尔的剂量可增加至100mg．每天一次。为达到目标血压，必要时可添加其它抗高血压药物进行治疗(如增加氢氯噻嗪的剂量至25mg．或添加其它利尿剂、钙通道阻滞剂、α受体阻滞剂，或中枢作用药物，但不能添加ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或β受体阻滞剂)。 两个治疗组的血压均显著降低到近似水平，并且相似比例患者的血压均降到理想水平。平均随访时间是4.8年。 首要临床终点为心血管患病率和死亡率，其观察指标为心血管死亡、中风和心肌梗死综合发生率的下降。结果显示，与阿替洛尔组相比，氯沙坦组首要综合终点的危险性下降13%(p=0.021) 在氯沙坦和阿替洛尔治疗组．对基线时弗明翰危险因素评分及心电图LVH程度校正后的心血管死亡、中风或心肌梗死的首要综合终点的Kaplan-Meier曲线。 与阿替洛尔组相比，氯沙坦治疗组降低中风的危险性达25%(p=0.001)。 这两个组在降低心血管死亡和心肌梗死方面没有显著差别。在降低首要综合终点发生率方面，氯沙坦显示出超越血压控制方面的益处(见下表)。 LIFE研究临床终点结果 氯沙坦 (N=4605) 比例* 阿替洛尔 (N=4588) 比例* 降低危险性** p值 n(%) n(%) 首要综合终点 508(11%) 23.8 588(13%) 27.9 13% 0.021 首要综合终点组分心血管死亡率 204(4%) 9.2 234(5%) 10.6 11% 0.206 中风 232(5%) 10.8 309(7%) 14.5 25% 0.001 心肌梗死 198(4%) 9.2 188(4%) 8.7 —7% 0.491 *每1000患者一年随访； **对基线时弗明翰危险因素评分及心电图LVH程度进行校正 LIFE研究的其它临床终点：总死亡率、需要住院治疗的心衰或心绞痛．冠脉或周围血管重建手术和心脏骤停复苏。两个治疗组在降低这些临床终点发生率方面没有显著差别。与阿替洛尔组相比．氯沙坦组患者LVH的心电圈指标显著降低。 在基线时有糖尿病史(n=1195)或单纯收缩期高血压(ISH)史(n=1326)的亚组患者，以阿替洛尔作为对照，评价氯沙坦对心血管患病率和死亡率的影响。在降低首要综合临床终点方面，在亚组人群中得到的结果与氯沙坦在整个研究人群中的治疗益处一致：观察到糖尿病患者首要综合终点的危险性降低24%(p=O.03)．而对于单纯性收缩期高血压患者，危险性降低25%(p=0.06)。与在整个研究人群中得到的结果一致，降低中风的危险性对于糖尿病患者或单纯性收缩期高血压患者有重要的临床益处。 在这个研究中，氯沙坦能很好耐受，由于不良反应中断试验的发生率显著较低，其耐受性优于阿替洛尔。 RENAAL研究 氯沙坦肾脏保护研究(RENAAL研究)是一项大型，多中心，随机，安慰剂对照、双盲临床研究，全球入组1513位2型糖尿病伴蛋白尿患者(其中751位用氯沙坦治疗)，有或无高血压病史。研究目的是确定氯沙坦在降血压和超越降血压的益处方面的肾保护作用。为了取得这个目标。实验设计为两个治疗组均达到相同的血压控制。在常规抗高血压疗法(ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂除外)的基础之上。有蛋白尿．血清肌酐为1.3—3.Omg/dL的患者被随机分配到氯沙坦50mg组.每天一次．根据降压效果可调整氯沙坦剂量，或安慰剂组。适当时．指导研究者调整研究药物剂量至lOOmg．每天一次；72%的患者在大部分研究时间内服用氯沙坦的剂量是100mg．每日一次。根据需要，两个研究组均可添加其它抗高血压药：利尿剂、钙通道阻滞剂、α-或β-受体阻滞剂和中枢作用药物。病人随访时间长达4.6年(平均3.4年)。 研究首要终点是血清肌酐浓度的加倍、终末期肾病(需透析或肾移植)或死亡的综合终点。研究结果表明，与安慰剂组(359例)相比，氯沙坦组(327例)降低患者首要综合终点的危险达16.1%(p=O.022)。在下列单独和综合的首要终点方面，氯沙坦组同样显示出危险性的显著下降：血清肌酐浓度加倍的危险下降25．3%(p=O．006)；终末期肾病的危险下降28．6%（p=O.002)；终末期肾病或死亡的危险下降19.9%(p=O.009)；血清肌酐浓度加倍或终末期肾病的危险下降21.0%(p=O．010)。两个治疗组中．所有原因引起的死亡率没有显著差异。 研究的次要终点是蛋白尿的变化．肾脏疾病进展速率，心血管疾病的患病率和死亡率的综合终点(包括心衰、心肌梗塞、血管重建和中风引起的住院，不稳定型心绞痛引起的住院或心血管死亡)。结果显示，氯沙坦组患者的蛋白尿水平平均下降34.3%(p<0.001)。在长期的研究中，采用血清肌酐浓度的倒数进行评估，氯沙坦组降低肾功能减退的速率达13.9%(p=0.003)(降低肾功能减退速率的中位数达18.5%．p=0.01)。在心血管疾病患病率和死亡率的综合终点方面，尽管本研究没有足够的效能检验这一综合终点，但是氯沙坦组(247例)和安慰剂组(268例)没有显著差别。 在这个研究中，氯沙坦可以很好耐受。由于不良事件而中止研究的发生率在两组是相似的。 毒理研究 雄性小鼠口服氯沙坦钾其LD50为2248mg/Kg(6744mg/m2)（是推荐的成人每天最大剂量的1124倍)。小鼠和大鼠口服本品其显着的最小致死量分别为1000mg/Kg(3000mg/m2)和2000mg/Kg(11800mg/m2)，分别是推荐成人(按50Kg体重计算)每天最大剂量的500倍和1 000倍。 通过对猴子进行三个月，大鼠和狗进行一年的多次口服给药的一系列毒性试验来评价氯沙坦钾的潜在毒性，未发现会阻碍在治疗剂量水平上服药。 给予大鼠和小鼠最大耐受剂量的本品．观察时间分别达105周和92周时，未发现氯沙坦钾有致癌作用。 体外碱洗脱试验和染色体畸变试验表明，使用相当于人用推荐治疗剂量所能达到的最大血浆浓度的1700倍的氯沙坦钾无直接的致突变作用。 每天给雄性和雌性大鼠分别口服氯沙坦钾150和300mg/kg，未发现本品对生殖能力有影响。 氯沙坦钾对大鼠胚胎和新生儿会产生不良反应，包括体重下降、死亡和/或肾毒性。此外，服药大鼠乳汁中氯沙坦钾及其活性代谢产物的浓度较高。

药代动力学

吸收：本品口服吸收良好，经首过代谢后形成羧酸型活性代谢物及其它无活性代谢物；生物利用度约为33%。氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在1小时及3-4小时达到峰值。本品与食物同服时，氯沙坦的血浆浓度没有明显变化。 分布：氯沙坦及其活性代谢产物的血浆蛋白结合率≥99%。主要是与白蛋白结合。氯沙坦的分布容积为34升。在大鼠体内进行的研究显示氯沙坦几乎不能通过血脑屏障。 代谢：静脉注射或口服氯沙坦后。约14%的剂量会转化为活性代谢产物。经静脉注射或口服14C标记的氯沙坦钾，循环血浆中的放射活性主要来自于氯沙坦及其活性代谢产物。试验中，约1%的个体仅有很少量的氯沙坦转化为活性代谢产物。 除活性代谢产物外，也有非活性代谢产物产生。包括丁基侧链羟化产生的两种主要代谢产物和少量的N-2葡萄糖苷酸四唑。 消除：氯沙坦及其活性代谢产物的血浆清除率分别为600毫升/分钟和50毫升/分钟。肾清除率分别为74毫升/分钟和26毫升/分钟。口服氯沙坦钾时，约4%的剂量以原形经尿液排泄。6%的剂量以活性代谢产物的形式经尿液排泄。口服氯沙坦钾达200mg时，氯沙坦及其活性代谢产物的药代动力学为线性。 口服给药后，氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多级指数下降，终末半衰期分别为2小时和6-9小时。每日一次给药100mg时．氯沙坦及其活性代谢产物在血浆中均无明显蓄积。 氯沙坦及其代谢产物经胆汁和尿液排泄。人口服14C标记的氯沙坦时．35%的放射活性出现在尿中，58%出现在粪便中。对人静脉注射14C标记的氯沙坦时，尿和粪便中的放射活性分别为43%和50%。

适应症

本品适用于治疗原发性高血压。

【　规　格　】 50mg*7片

用法用量

本品可同其他抗高血压药物一起使用。 本品可与或不与食物同时服用。 对大多数病人，通常起始和维持剂量为每天一次50mg。治疗3至6周可达到最大降压效果。在部分病人中，剂量增加到每天一次100mg可产生进一步的降压作用。 对血管容量不足的病人(例如应用大剂量利尿剂治疗的病人)，可考虑采用每天一次25mg的起始剂量(见注意事项)。 对老年病人或肾损害病人包括透析的病人，不必调整起始剂量。对有肝功能损害病史的病人应考虑使用较低剂量（见注意事项)。

不良反应