发现历史

圆皮海绵内酯最初由哈伯海洋研究所化学炙家Sarath Gunasekera博士和生物学家Ross Longley博士从一种生活于加勒比海的海绵圆皮海绵中提取出来。这种海绵含有0.02%(7mg/434g)圆皮海绵内酯。由于该化合物对光敏感，所以该种海绵只能在33米以下的深海生产此化合物。圆皮海绵内酯最初被发现具有免疫抑制活性和抗真菌性。

结构特征

圆皮海绵内酯具有聚酮型骨架，含有13个手性中心（包括4个羟基取代基和七个甲基取代基），末端的Z型端双烯，分子内的两个Z型双键，以及一个D型δ内酯。该结构由X光衍射实验确定。它的立体构型由施莱伯与其同事于1993年公布。圆皮海绵内酯分子形如英文字母U，其分子构型由分子内的两个Z型烯烃采取最低能量构型决定，内酯环采取船式构型。

生物活性

免疫抑制

最初的生物活性检测表明，圆皮海绵内酯的免疫抑制活性在体内外都十分显著。体外检测表明，圆皮海绵内酯在浓度较低时也有较强免疫抑制能力且对生物体无毒性。在其对人体外周血细胞与小鼠淋巴细胞的活性检测中，科学家发现其具有极强的抑制双向混合淋巴细胞反应活性。此外，圆皮海绵内酯还被发现拥有抑制外周血细胞有丝分裂的能力。后续研究表明，圆皮海绵内酯对其它非淋巴样谱系细胞有抗增生作用。

抗增殖能力

圆皮海绵内酯是一种强有力的抗增殖剂，用圆皮海绵内酯处理过的小鼠Do11.10T杂种瘤细胞不能进行正常的细胞循环。在未处理前，约有68%的细胞处于G1期，32%处于S期，只有不到1%的细胞处于G2/M期；而经处理后，仅有8%处于G1期，40%处于S期，约有58%处于G2/M期。由此可见，该化合物在G2期或M期打破了细胞循环。这个过程被发现是可逆的，在除去培育基质中的圆皮海绵内酯48小时后，细胞重新开始正常细胞循环。研究表明，圆皮海绵内酯通过捆绑稳定微管束来抑制细胞循环，高度稳定化的纺锤体使细胞循环被约束在G2与M期并最终导致细胞死亡。在10μM浓度时，圆皮海绵内酯能在0℃微管相关蛋白和GTP不存在时组装微管。

加速细胞衰老

圆皮海绵内酯被发现能引发衰老表型，经过圆皮海绵内酯处理的宫颈癌细胞，MDA-MB-231, HCT-116和A549细胞表现出较高的β-半乳糖苷酶活性。β-半乳糖苷酶是衡量细胞衰老的标志之一，其他标志包括细胞内物质扩散停滞和胞质扩散。圆皮海绵内酯也会引发三种蛋白质(p66Shc, Erk1和Erk2)的浓度与活性变化。

神经保护

在近期对阿尔兹海默症的研究中，科学家发现圆皮海绵内酯有神经保护的作用，拥有微管稳定作用的圆皮海绵内酯能够恢复被β-淀粉样蛋白诱导封存的神经元功能。Tau蛋白是一种已知的微管相关蛋白，在正常神经细胞中起稳定微管的作用，它被当做肌动蛋白，微管蛋白，线粒体间神经递质相关酶和携带信使蛋白的囊泡传递的“铁路”，细胞内淀粉样蛋白的存在可能导致tau蛋白的聚集与微管数量的降低。在对转基因小鼠的研究中，科学家发现圆皮海绵内酯能够抵消因tau蛋白聚集造成的微管减少及神经细胞的功能丧失，经圆皮海绵内酯处理的小鼠表现出与正常小鼠相同的神经活动。

启动微管蛋白装配

圆皮海绵内酯与紫杉醇竞争结合微管，但圆皮海绵内酯拥有更高的亲和性，对耐紫杉醇和埃博霉素的肿瘤细胞同样有效。圆皮海绵内酯在固态、溶液中、结合微管时都能保持一致的构型，而其它有构型灵活性的分子却会在不同环境中表现出不同构型。

生物合成

许多由海绵合成的聚酮化合物不能在离开它们生活环境的情况下培养，由于海绵的殖民性，寻找其中负责合成聚酮化合物的基因是科学界的一大难题。目前科学家还无法培养海绵，所以合成圆皮海绵内酯的基因尚未发现。

临床发展

2004年，哈伯海洋研究所允许诺华公司进行圆皮海绵内酯的一期临床试验。实验表明，圆皮海绵内酯毒性较小且代表一种新型作用机制。Amos B. Smith的研究小组与美国Kosan Biosciences公司的合作，开始进行圆皮海绵内酯的临床前药物开发计划。