基本内容

基因替换（gene substitution）,曾在群体中一段时间内稳定的一个等位基因被另一个等位基因取代，后者由突变产生并以固定频率增加直至在群体中达到稳定状态的过程。

英文名称： gene conversion 定义： 减数分裂过程中两条染色体非同源部分DNA片段的转移。基因转换可产生新的等位基因，在MHC多态性以及免疫球蛋白多样性的产生中比较常见。

基因疗法是把人体所有细胞的基因都替换成正常基因吗？

现在的基因药物其实没有直接修改人类基因组的，都是导入一些调控因子，进入细胞的调控网络中调节一些关键性信号分子的水平。

基因治疗一般只对个别组织器官的某些发生基因异常的细胞特异性进行。基因药物开发一个很重要的指标就是靶向性/特异性。

基因治疗不是给人打一针对应基因的质粒那么简单，人的细胞不是大肠杆菌，有着复杂的修饰调控系统，大量的水解酶严阵以待。完整基因都是很长的DNA序列，水解酶就专门警戒这些外来DNA，长度稍大一点的就会被盯上，瞬间降解。

恰恰相反，现在最容易解决的却是表达异常增多的情况，目前流行的RNA干扰技术和反义寡核苷酸技术都是是抑制基因表达的。如果要提升一个基因的表达，倒是麻烦一点，常用的办法是抑制某个抑制它的因子，负负得正之下提升其表达。

合适的载体和化学修饰能提高基因药物的稳定性，并提供靶向性，这是一个很尖端的课题，目前研究较多的有特定位点的甲基化、硫代、胆固醇修饰，载体有基因工程化的病毒（因为生物安全风险已经少用）、阳离子化壳聚糖载体、C-Agarose、C-Dextran等。

整条染色体的彻底修改目前做不到。但是可以针对上面的一些关键性基因进行调节，在一定程度上争取控制和缓和病情。

基因治疗策略

1．基因治疗按基因操作方式分为两类，一类为基因修正（gene correction）和基因置换（gene replacement），即将缺陷基因的异常序列进行矫正，对缺陷基因精确地原位修复，不涉及基因组的其他任何改变。通过同源重组（homologous recombination）即基因打靶（gene targetting）技术将外源正常的基因在特定的部位进行重组，从而使缺陷基因在原位特异性修复。另一类为基因增强（gene augmentation）和基因失活（gene inactivation），是不去除异常基因，而通过导入外源基因使其表达正常产物，从而补偿缺陷基因等的功能；或特异封闭某些基因的翻译或转录，以达到抑制某些异常基因表达。

按靶细胞类型又可分为生殖细胞（germ-line cell）基因治疗和体细胞（somatic cell）基因治疗。广义的生殖细胞基因治疗以精子，卵子和早期胚胎细胞作为治疗对象。由于当前基因治疗技术还不成熟，以及涉及一系列伦理学问题，生殖细胞基因治疗仍属禁区。在现有的条件下，基因治疗仅限于体细胞。

2．基因治疗药物的给药途径 基因治疗有两种途径：即ex vivo及 in vivo方式。①ex vivo 途径：这是指将含外源基因的载体在体外导入人体自身或异体细胞（或异种细胞），经体外细胞扩增后，输回人体。ex vivo基因转移途径比较经典、安全，而且效果较易控制，但是步骤多、技术复杂、难度大，不容易推广；②in vivo 途径：这是将外源基因装配于特定的真核细胞表达载体，直接导入体内。这种载体可以是病毒型或非病毒性，甚至是裸DNA。in vivo基因转移途径操作简便，容易推广，但目前尚未成熟，存在疗效持续时间短，免疫排斥及安全性等一系列问题。

(一)基因矫正

纠正致病基因中的异常碱基，而正常部分予以保留。

(二)基因置换

指用正常基因通过同源重组技术，原位替换致病基因，使细胞内的DNA 完全恢复正常状态。

(三)基因增补