研究概况

现如今已有超过 10，000 多不同种类的产物从海洋资源中提取分离出来。先进的分光镜解释结构法还有潜水技术，使的海洋有机体更容易被获取。与陆生环境中植物是最丰富的自然资源相反，在海洋环境中这种地位被无脊椎的动物所取代，例如海绵，被囊动物，腔肠动物，软体动物，海绵被认为是生产天然产物最丰富的资源[2]。目前从海绵、海鞘、海兔、海藻、鲨鱼、珊瑚等海洋生物中分离获得 7000 余种海洋天然产物,新发现的化合物还在以加速度递增。在已发现的化合物中包括萜类、甾体类、多肽、聚醚类、大环内酯类、生物碱、多糖等化合物,约 50% 具有各种生物活性,超过 0. 1% 的化合物结构新颖,活性显著,极有可能开发成药。由于海洋环境的特殊性和微生物在生态系统的功能，微生物受到越来越多的重视，它们已经发展出独特的代谢方式，同时提供了在陆地微生物中未遇到过的代谢产物。由此，人们对从海洋微生物中找到新的特效药物寄予极大的希望。

海洋药物研究方向

从海洋生物中筛选鉴定具有抗肿瘤作用的初生代谢产物和次生代谢产物等天然活性物质，并且利用海洋天然活性物质特异的结构，作为导向物设计合成新的抗肿瘤药物，是海洋药物研究的重要方向。学者预言,最有前途的抗肿瘤药物将来自海洋,而海洋微生物在此领域有着巨大的潜力。

1海洋真菌资源

海洋真菌分为专性海洋真菌和兼性海洋真菌，专性海洋真菌是只能在大洋和河口地区生长和形成抱子的真菌，兼性海洋真菌是指那些来自淡水和陆地环境，又能在海洋环境中生长和形成抱子的真菌. 目前已从海洋真菌中分离到近 300 个具有抗菌、抗肿瘤及抗病毒等生物活性的新化合物,表明海洋真菌中蕴藏着许多具有潜在应用前景的活性物质,是开发新抗菌、抗肿瘤药物及其它新药的重要资源。

随着对海洋微生物研究的深入，近年来从真菌中发现了许多抗肿瘤活性物质。许多属的海洋真菌也产生具有新型结构的抗肿瘤物质。它们主要来自 Acremonium 、Aalternaria 、Aspergillus 、Cephalosporium 、Chaetomium 、Cladosporium、 Geotricum、 Fasarium、 Glimastix、Paecilomyces Penicillium、 Pestalotia 、Phoma 、Plectosphaerella、 Scopulariopsis 、Stachybotrys、 Trichoderma 、Humicola等。因而海洋真菌已经成为海洋抗肿瘤药物研究的有效资源。

现在的研究还表明，一种从海藻 Halichondria okadai 中分离而得的真菌哈茨木霉OUPS-N 115同时分离出六种新的次级代谢产物, trichodenones A～C (1～3), harzialactone A(4) and B(5), R-mevalonolactone (6)。

2海洋真菌抗肿瘤活性在临床上的应用

Halimide 和 avrainvillamide 这两种药物就是从海洋真菌得到的可应用于抗肿瘤方面的专利天然产物。其中 Halimide 是一种从菲律宾岛海水中发现的海洋真菌 Aspergillus sp. CNC139中发酵提取出的一种芳香族生物碱. Halimide 是一种有两个氨基酸残基构成的二酮哌嗪，是第一个从曲霉属中发现的拥有抗癌活性的细胞毒素分子。 Halimide 影响着微管蛋白的聚合，它的每一个分子都紧密连接一个微管分子。它可以减少或影响细胞分裂周期，抑制细胞增殖。 Halimide 对分裂细胞的作用表现在在有丝分裂前期使有丝分裂纺锤体的消失和阻碍细胞分裂。 Avrainvillamide 是从一种来自巴哈马群岛的海水里的海洋真菌 Aspergillus sp. CNC358中纯化分离而得。它可以在不减少复合物活性的情况下作为一种含盐药物载体，可对一系列的癌细胞系产生了剂量依赖性细胞毒素效应。

由海洋真菌 Myrothecium verrucaria 产生的 Sansalvamide 和噻可拉林(缩酚酸肽类), varitriol 和 panostatins A-E (多聚乙酰类), mangicols 和蛇包甲壳素K (二倍半萜类), aspergillamides (肽类), rostratin C (生物碱类), danksterone (固醇类), xylaria炭角菌属（倍半萜类）和大环单胞霉烯毒素是少数从海洋真菌中得到的抗肿瘤化合物。[9, 12, 13]从海鱼体内真菌 Penicillum fellutanum 提取的细胞毒素肽 Fellutamides A、B，从海底沉积物内真菌的 Epolactaene 是两种特殊化学结构的抗肿瘤药物，揭开了化学和药理学研究新的一页。经过鉴定的新的抗肿瘤代谢物还包括从海生真菌 Gliocladium sp.分离得到的接近 Penicillium 和 Paecilomyces 菌属的代谢产物 gliocladiolidet，;从 Paecilomyces farinosus 中分离的次级代谢产物 paecilosetin。越来越多的实验表明海洋抗肿瘤活性物质的真正来源在于真菌。

抗肿瘤作用机制

海洋抗肿瘤天然产物是海洋天然产物研究的重点,其作用机制为: ①干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚合而直接杀伤肿瘤细胞; ②抑制蛋白激酶C (PKC)合成; ③抑制蛋白质合成; ④增强机体自动防御能力,诱导白介素、肿瘤坏死因子、干扰素等细胞因子的分泌;⑤抑制肿瘤新生血管形成。从上世纪 80 年代初的两个偶然发现到现在已有大量的海洋天然产物用于抗肿瘤研究。

1海洋真菌抗肿瘤药理

Thiocoraline 是新的从一种莫桑比克海峡的一种真菌中提取而得具有生物活性的物质，它影响着RNA的合成。Thiocoraline 在抗肿瘤领域展现了充分的潜力，有利地证明了对肺癌癌细胞和结肠癌癌细胞的细胞毒素反应和对黑素瘤效果相似。Thiocoraline还对p53缺陷型结肠癌癌细胞进行细胞毒素实验时具有明显的抗增殖能力效果。Thiocoraline 表现出从海洋微生物中提取抗癌药物的模型同时也说明了药物供应问题怎么被人工培养解决。

2其他海洋资源抗肿瘤药理

Kahalalide F 是一种从夏威夷海域提取而得的一种复合物。它具有与其他抗肿瘤药不同的作用机制,它选择性地改变肿瘤细胞的溶酶体膜,干扰前列腺、结直肠和肺癌细胞系的溶酶体功能,通过非调亡机制的细胞死亡程序诱导细胞死亡,而不是阻滞细胞周期和降解DNA,以及在动物模型中显示对肺和乳腺癌有抗肿瘤活性。

海洋真菌研究面临和需解决的问题

近些年来海洋真菌的研究取的了许多丰硕的成果,然而同时也面临很多棘手的问题。主要表现在: (1) 海洋真菌的分类没有被很好的解决,很多发表的文献侧重于描述分离到的次级代谢产物结构,而对产生该物质的菌株没有仔细的鉴别和叙述。这将导致使用化学分类对于未来的研究和比较工作变得不可行,甚至导致工作的重复。(2) 分离到的海洋真菌,在培养发酵过程中,由于培养基中部分微量元素的缺乏或使用不同的培养基而导致产生不同的次级代谢产物。（3）真菌代谢产物的提取、分离、纯化、结构以及药理活性的鉴定等涉及到多个学科，需要不同学科间的相互配合，然而学科间缺乏沟通是影响研究进展的因素。