上市申报情况

替诺福韦酯是由美国Gilead Sciences公司研发的用于治疗HIV、HBV感染的新药。于2001年1月获得美国批准，并于同年11月上市。随后陆续在多个国家上市。该产品在我国于2008年6月获得批准，国内仅此一家公司上市。目前国内有2家公司申报新药注册，1家申报进口。其中，1家正在临床试验中。1

选题背景

据第58届美国肝病研究协会(AASLD)年会报道，两项一对一研究发现，抗HIV药替诺福韦(tenofovir，Viread，Gilead Sciences公司)在对抗乙肝病毒(HBV)方面疗效更胜于阿德福韦(adefovir，Hepsera，Gilead Sciences)。

临床应用评价

多项安慰剂对照试验验证了本品与稳定的抗逆转录病毒药物联用的疗效。

在一项有186例HIV-1感染者参与的研究中，病人接受安慰剂或本品3种剂量(75、150或300毫克)中的一种，联合其它抗逆转录病毒药物，用药24～48周。24周时血浆HIV-1RNA水平对数值的加权时间平均值较基础值变化为安慰剂组增高0.02，而本品治疗组减低0.58。且反应一直持续着，至48周时本品组较基础值的变化为减低0.62。

在另一项550例病人参与的研究中，病人平均基础血浆HIV-1RNA水平对数值为3.4拷贝/毫升，平均基础CD4细胞计数为427/毫升。研究中病人接受安慰剂或本品245毫克，用药24周。24周时，前一指标安慰剂组和本品治疗组分别下降0.03拷贝/毫升和0.61拷贝/毫升。CD4细胞计数的加权时间平均值亦较基础值有显著变化，本品组上升13/毫升，而安慰剂组下降11/毫升。此外，在24周时，本品组45%的病人的病毒负荷低于可检测阈，而安慰剂组为13%。

这些研究还显示，对核苷类逆转录酶抑制剂敏感性下降的大部分毒株，对替诺福韦有响应。对替诺福韦敏感性下降或对核苷类逆转录酶抑制剂敏感性交叉下降的可能性较小。

一般而言，本品易于耐受。与核苷类逆转录酶抑制剂不同，本品不会引起骨丢失、外周神经病或胰腺炎。

市场前景

替诺福韦非常有前景的一个市场是对拉米夫定耐药患者的治疗。对于此类患者，替诺福韦优于阿德福韦酯和恩替卡韦(entecavir)，而且其肾毒性远低于阿德福韦酯。另外一个更有前景的领域是，作为未治疗过的患者的一线治疗药物，这部分患者占了慢性HBV感染的大部分。核苷和核苷类似物的难题是长期应用所致的耐药性。研究表明，早期控制HBV DNA的水平可降低耐药性的发生率。阿德福韦酯治疗5年以上的耐药率在HBeAg阳性的患者中为20%，在HBeAg阴性的患者中为29%。所以可以推测，替诺福韦的耐药率会更低，因为其抑制病毒的疗效更强。

最后，替诺福韦在联合治疗方面也有前景。在HBeAg阴性的患者中，长期核苷和核苷类似物治疗是标准的治疗方案。但是，在HBeAg阳性的患者中，大多数治疗指南都建议在HBeAg转换稳定后中断治疗，最好将HBV DNA控制到PCR可检测到的水平之下。但是，至少有一项研究表明，对于HBeAg阳性的患者，在HBeAg转换后持续给予药物治疗，哪怕是用疗效相对较弱的拉米夫定，与中断治疗相比，也能够更好的持续抑制HBV DNA的水平，并减少ALT反跳。无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者，长期进行治疗持续抑制病毒，极有可能是未来治疗的新趋势。耐药问题仍是主要的难题。虽然大多数研究表明联合治疗没有额外的抗病毒疗效，但是联合用药能够减少耐药的发生。理想的联合治疗方案应该包括一个核苷类似物，比如拉米夫定或汰比夫定(telbivudine)，与一个核苷酸类似物(比如阿德福韦酯或替诺福韦)。但是，如果能够证明替诺福韦的长期耐药率是极低的，比如与恩替卡韦类似，对于之前未治疗过的患者5年耐药率为1.2%，那么未来用替诺福韦或恩替卡韦单药进行治疗也是一个可能的选择。

参考资料