疾病简介

先天性黑蒙症，又称遗传性先天性视网膜病、Alströem-Olsen综合征等。先天性黑蒙是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变， 出生时或出生后一年内双眼锥杆细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性盲，属常染色体隐性遗传性疾病，主要为视力减退、神经性耳聋、肥胖、糖尿病、尿崩症、肾功能不全、性腺功能低下、高尿酸血症及高甘油三酯血症等。

先天性黑蒙症治疗原理图

先天性黑蒙症(Leber’s congenital amaurosis, LCA)，是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变, 出生时或出生后一年内双眼锥杆细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性盲。LCA占遗传性视网膜病变的5%以上，是导致儿童先天性盲的主要疾病（占10%-20%）。多呈常染色体隐性遗传，临床上以眼球震颤、固视障碍、畏光、指压眼球为特征。眼底检查早期多为正常，随着病变进行性进展，数年后可见眼底椒盐样色素沉着、骨细胞样色素、视网膜血管狭窄、广泛视网膜色素上皮和脉络膜萎缩。视网膜电图表现为a、b波平坦，甚至消失。可伴有圆锥角膜、远视、发育迟缓和神经系统异常等。有研究发现数种与LCA相关的致病基因，主要包括RPE65，GUCY2D, CRX, RPGRIP1，CRBI和AIPL1等。

病因

本病征病因未明，为常染色体隐性遗传性疾病。

临床表现

主要为视力减退、神经性耳聋、肥胖、糖尿病、尿崩症肾功能火罐网不全、性腺功能低下、高尿酸血症及高甘油三酯血症等肥胖一般始于婴幼儿期，躯干型，2～10岁最显著。自幼烦渴、多饮、多尿、食欲亢进。

视力呈进行性减退是本病征恒定症状，常始于2岁，两眼轻度内斜。眼底示双侧原发性视神经萎缩。听力轻度减退亦为本病征恒定表现，听力测定示为中度神经性耳聋。患儿智力正常。静脉肾盂造影示双侧肾盂输尿管扩张。糖尿病也为常见的内分泌代谢紊乱。常有高尿酸血症及高三酰甘油血症。本病征无多指畸形，或精神发育迟缓、智力低下等改变，是与其他病征不同之处。

治疗研究

目前本征无特殊治疗。按糖尿病、尿崩症等常规用药均无效。有报道自人胎盘中提取氨基己糖苷酶A制成针剂注射，试治本病但尚未取得满意效果。

实验研究有效

英国伦敦大学学院的Bainbridge等和美国宾夕法尼亚大学的Maguire等近日同时报告，用包含RPE65互补DNA(cDNA)的重组腺病毒伴随病毒(AAV)载体对LCA患者进行视网膜下注射，能够改善部分患者的视功能。 此前有动物研究显示,以重组AAV作为载体,将包含人RPE65编码序列和启动子区域序列的cDNA片段导入，从视网膜下注射入天然模型动物瑞典布里犬(Swedish Briard dog,该种犬有天然RPE65突变)，可以改善该动物的视功能(Genomics 1999, 57: 57)。

Bainbridge等的研究纳入了3例因RPE65突变导致早发性严重视网膜营养不良的患者,年龄17~23岁,接受治疗眼的视敏度均低于20/120。研究者给患者视网膜下注射携带RPE65 cDNA的AAV载体，观察治疗后第2、4、6个月时的效果。结果发现，没有患者发生严重不良事件。所有患者的视敏度和外周视野均没有显著的临床改善。通过视网膜电图没有检测到视网膜反应。只有1例接受注射后12个月的患者，在微视野仪和暗适应视野仪下显示出视功能显著改善。在主观视觉动感测试上，该患者也显示出了改善。

Maguire等为3例年龄在19~26岁之间的LCA2患者注射了携带RPE65 cDNA的AAV载体,观察注射后5个月的疗效。结果显示，每例患者都在主观视敏度检测中显示出了视网膜功能改善。瞳孔光反射测试显示，治疗后患者对光刺激的反应加强。有1例患者发生了无症状的黄斑裂孔，被认定属于不良事件，但该患者视网膜功能仍得到部分恢复。

实际治疗应用

北京时间2009年10月27日英国《每日邮报》网站报道，一名生来就因病致盲的9岁美国男童在接受了注射手术后复明。科里·哈斯有幸成为世界上第一个接受这种开创性的基因疗法来直接治疗眼睛的病人。目前他的视力与常人无异。科里·哈斯出生后不久就罹患先天性黑蒙症，不幸导致视力完全丧失。

实验研究探索

2019年7月，美国计划进行首项在人体内部测试CRISPR基因编辑技术的研究，这项研究计划使用CRISPR来治疗导致失明的遗传性眼部疾病。患有这种疾病的人有一种影响视网膜功能的基因突变。视网膜位于眼睛后部，具有感光细胞，对正常视力至关重要。研究中涉及的这种眼病是先天性黑蒙症（Leber congenital amaurosis）的一种形式。1