自噬

凋亡和自噬性死亡是程序性死亡的表现形式

自噬的特征和功能

近年来在大量的生物体中发现存在一种称为自噬性死亡的死亡方式。

自噬的形态学特征表现

通过超微结构特征而鉴定的自噬的形态学特征表现在如下几个方面：① 高尔基体和内质网等

细胞器膨胀；② 胞质无定形，核碎断、固缩；③形成大量吞噬泡(由粗面内质网包围将要被吞噬的底物，

随后与初级溶酶体结合形成)；④细胞质膜失去特化，可能发生细胞膜出泡现象。

自噬功能

自噬有以下功能：① 细胞营养缺乏时营养的动员；② 细胞间分化；③ 细胞死亡及老化；④清除细胞内受损的细胞器，阻止细胞损伤以及癌症的发生。

自噬与凋亡

区别与鉴定

很多试剂在肿瘤细胞系中能引起细胞死亡，通过使用caspase 抑制剂和自噬抑制剂能鉴定其为何种死亡方式，如内抑制素诱导的细胞死亡方式没有被caspase 抑制剂阻止，但是却被自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤所抑制[18]。As2O3 诱导的细胞死亡也只被自噬抑制剂巴弗洛霉素A1 抑制而不被普通的caspase 抑制剂阻断。

自噬性细胞死亡是与凋亡显著不同的程序性细胞死亡的一种独立的形式。在人类结肠癌细胞系HT29/HI1 中，由酪氨酸磷酸化抑制剂诱导的凋亡性细胞死亡过程的早期阶段与肌动蛋白的解聚及中间纤维的降解相关联。作为对照，在三苯氧胺诱导的MCF-7 自噬性死亡中，中间纤维和微纤维会重新分布，即使在核崩溃的阶段之后也在很大程度上被保护[19]。

联系

尽管有大量的证据表明自噬和凋亡在各种疾病中相互作用，但在病理学中，它们的相互作用还没有弄清楚。帕金森疾病患者的塞梅林氏神经节神经元的超微结构既显示了自噬的标志，也显示了凋亡的标志，而α-synuclein 突变体的表达则诱导自噬性细胞死亡，却没有caspase 活性，这表明凋亡和自噬在这种疾病的病理学中还没有必然的相互依赖性。在老年性痴呆症、昆廷顿舞蹈症、感染性蛋白疾病中会出现内体－溶酶体系统的高度活化、自噬的激活以及神经元的丢失等症状，这表明在这些疾病中，自噬作用是增强的。此外，还有在老年性痴呆症、昆廷顿舞蹈症等疾病中能通过原位切口端DNA 标记法检测到凋亡细胞的报道[22]。神经退化性失调中，细胞死亡的模式仍然存在着争议，可能在患者的脑中共存着凋亡和非凋亡形式的细胞死亡[23]。

TdT 介导的生物素-dUDP 切口端标记(TUNEL)技术是用来给凋亡细胞染色的一种技术。但是仅仅用TUNEL 技术来鉴定凋亡性细胞死亡往往是不正确的，因为某些细胞死亡既表现出凋亡的特征，也表现出自噬的特征。在各种细胞类型中，混合性细胞死亡的发生，可能比以前的研究所预期的更加普遍。另外，一个细胞能在凋亡和自噬间转换，使其作为细胞死亡的主要形式。下面是凋亡和自噬相互依赖的例子。在成鼠的外周神经细胞破坏之后，寡树细胞显示出凋亡性细胞死亡的超微结构特征，而膜结合细胞质细胞器自噬的典型特征，也是在这些细胞的细胞质中被发现的[24]。另据报道，酵母中Bax 的表达诱导的细胞死亡，同时具有凋亡和自噬的特征，类固醇的caspase依赖的运动神经元细胞死亡，也展现出自噬和凋亡的混合特征[25,26]。可见，细胞可能通过一个非caspase 依赖性的自噬过程死亡，表现出或不表现出凋亡标志。在某些情况下，细胞可能在自噬和凋亡中选择一种死亡途径，但细胞死亡的2 种程序之间可能会有适当的重叠或相互依赖性。

自噬机制

细胞为维持正常新陈代谢，其生长过程始终都有自噬现象，这已在形态学中得到证实。但自噬的消长受多种因素影响，营养缺乏、胰高血糖素可诱导自噬，胰岛素抑制自噬，细胞肿胀也同胰岛素一样有抑制自噬的作用，它们的作用点在于改变氨基酸的浓度。当氨基酸浓度降低时，自噬启动可产生氨基酸，保证器官成活；相反则自噬被抑制。与酵母相似，在哺乳动物细胞中，自噬高度依赖于磷酸化事件。在哺乳动物肝细胞中，核糖体蛋白S6 的磷酸化可以刺激蛋白合成，增加核糖体与内质网的黏附，从而抑制自噬。氨基酸通过激活p70S6 蛋白激酶，也可以使核糖体蛋白S6 磷酸化增加而抑制自噬，磷酸酶抑制剂冈田酸对蛋白磷酸酶的效应也抑制了自噬过程。而且，各种类别的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)用独特的方式控制自噬途径：IA 类的PI3K 抑制细胞质的汇集和降解，而Ⅲ