一、简介

抗逆转录病毒药是一类于治疗逆转录病毒（主要HIV）感染的药物。联合使用几种（通常是三种或四种）抗逆转录病毒药物被称为高效抗逆转录病毒治疗（HighlyActiveAnti-RetroviralTherapy，HAART）1。美国国立健康研究院（NIH）和一些其他组织推荐有AIDS相关症状的患者，使用抗逆转录病毒药物治疗。然而，由于药物复杂的搭配和服用方法，以及可能产生的严重副作用，更重要的还有病毒对药物产生的耐药性，这些组织也强调需要分析这种治疗对没有症状的患者带来的风险和益处来选择治疗方法。不同种类的抗逆转录病毒药物作用在HIV生命周期的不同阶段。

二、常见药物及分类

目前国际上共有6大类30多种药物(包括复合制剂)，分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(raltegravir)、融合酶抑制剂(FIs)和CCR5抑制剂。

1.核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)

NRTIs化学结构与天然核苷相似，在细胞内磷酸化后生成活性代谢产物，通过竞争性抑制天然核苷与HIV1反转录酶结合，阻碍HIVcDNA生成，从而抑制HIV复制。国内现有的NRTIs有齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、司他夫定、阿巴卡韦、替诺福韦、恩曲他滨。

（1）阿巴卡韦

自1989年，阿巴卡韦就和其他抗逆转录药物一起用于艾滋病防治，大约5%的初用患者在使用2周后会产生超敏反应，引起发热、全身乏力、胃肠道不适，然后出现皮疹，部分患者若再次给予阿巴卡韦将很容易产生致命性不良反应。

（2）司他夫定

司他夫定(d4T)在体内被代谢成三磷酸司他夫定(d4T-TP)产生抗病毒活性，细胞内的d4T-TP水平的改变可能导致司他夫定疗效和毒性的改变。研究表明，胸苷酸合酶(TS)基因多态性可影响d4T-TP细胞内浓度，TS低表达患者服用司他夫定后，外周血单核细胞内d4T-TP明显升高，同时，脂质异常危险性增加。

2.非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)

NNRTIs类药物通过非竞争性与HIV1反转录酶结合，阻碍病毒复制，从而产生抗病毒作用。这类药物主要由肝脏和肠壁的细胞色素酶P450酶系生物转化，因此，NNRTIs与其他药物合用时易产生药物相互作用。国内现有NNRTIs有奈韦拉平、依法韦伦、依曲韦林。

（1）依法韦伦依法韦伦是世界范围内应用最广泛的NNRTIs之一，常与另两种NRTIs合用来治疗艾滋病。CYP2B6是依法韦伦羟基化的主要代谢酶，参与77%～92%的依法韦伦代谢。有研究表明，CYP3A4、CYP3A5、CYP2A6和UGT2B7也参与部分依法韦伦的代谢。其他一些细胞色素酶也可能参与依法韦伦的代谢，包括CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP2C8，但这些酶的作用还没完全明确。代谢酶的基因多态性可能导致依法韦伦药代动力学参数在个体间的较大差异。目前，对CYP2B6基因多态性引起的依法韦伦血药浓度改变的研究最为深入，现已发现30多个CYP2B6的等位基因，一些等位基因可引起CYP2B6功能的减弱或丧失。被广泛研究的单核苷酸多态性位点(SNP)为CYP2B6516G>T，该突变可引起依法韦伦和奈韦拉平慢代谢，增加其血药浓度水平，加强抗病毒能力，同时，也可能导致不良反应发生。另外，CYP2B6983C>T、785A>G、136A>6、1172T>A、499C>G、593T>C、1132C>T也可能引起依法韦伦的慢代谢[3]，而CYP2B618492T>C与依法韦伦的快代谢有关。

（2）奈韦拉平

奈韦拉平主要由CYP2B6和CYP3A4代谢，大量研究表明，CYP2B6516G>T突变与奈韦拉平血药浓度升高相关，但是这种影响存在一定种族差异。5%的患者服用奈韦拉平后的前几周可引起超敏反应，表现为皮疹、肝损伤、过敏等，特别是首次使用奈韦拉平且CD4+T细胞>250/mm3的女性患者。研究发现，免疫系统参与超敏反应的发生，人类白细胞抗原(HLA)基因多态性可作为奈韦拉平不良反应预测因子。最新研究发现，在南非人群中HLA-DRB1*0102和HLA-B*5801可能是奈韦拉平肝损伤的危险因素。尽管存在种族差异，但在易感人群中鉴别HLA表型将为最佳治疗方法的制定奠定基础。

3.蛋白酶抑制剂(PIs)

PIs竞争性阻断HIV蛋白酶与其天然底物的结合，抑制HIV1后期复制。国内现有PIs有茚地那韦、利托那韦、洛匹那韦、替拉那韦、地瑞拉韦。

（1）洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)

LPV/r是常用的PIs类抗逆转录病毒药物，常作为一线抗艾滋病药物应用于临床。受细胞色素P450和药物转运体P-糖蛋白首过效应的影响，洛匹那韦口服生物利用度低，临床上常与加强剂利托那韦合用。CYP3A4是蛋白酶抑制剂(PIs)主要代谢酶，同时，PIs又是CYP3A4的竞争性抑制剂。低剂量利托那韦竞争性与小肠和肝脏部位CYP450、P-糖蛋白结合，可以降低洛匹那韦的首过效应，增加其血药浓度。有机阴离子转运多肽(OATP/SLCO)是特异性分布于肝细胞基底膜上的一种转运蛋白，与体内诸多内源性或外源性物质的肝脏摄取作用关系密切。