疾病概述

血管性血友病亦称为von Willebrand病（von Willebrand disease,vWD）,于1926年由芬兰医生Eric von Willebrand 首先报道了一个家系男女多人有明显的皮肤黏膜出血，但深部组织出血少见；患者出血时间延长而血块退缩正常，不同于血友病或血小板无力症。vWD是临床上常见的一种遗传性出血性疾病，其发病机制是患者的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）基因突变，导致血浆vWF数量减少或质量异常。国外报道vWD发病率约为千分之一。我国尚无统计学资料。由于vWD的类型不同，临床出血表现相差很大，实验室检查比血友病复杂，轻症患者的变化不典型，常需结合病史与临床综合判断。

病理生理

vWF示一种重要的血浆成分。vWF在止血过程中主要由两种作用：①与血小板膜GPⅠb-Ⅸ复合物及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的黏附；②与因子Ⅷ结合，作为载体具有稳定因子Ⅷ的作用。此外，vWF也能结合GPⅡb-Ⅲa，参与血小板的聚集过程。正常人血浆vWF浓度约为10mg/L。在内皮细胞受刺激或损伤以及集体处于应激状态时，血浆vWF水平升高。vWF及某些止血与纤溶成分都是血栓性疾病的独立危险因素。相反，当vWF基因发生缺失、插入点突变、剪切点替换或提前形成转录终止信号时，导致血浆vWF量有显著减低或有质的缺陷，不能完成其正常的止血功能时，即为vWD。

临床表现

vWD多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，男女均可患病。

患者有皮肤黏膜出血的倾向，以鼻衄与牙龈出血最常见，这与血友病以关节及软组织出血为主的临床表现有很大不同。女性患者常有月经过多或分娩后大量出血。由于vWD的类型不同，临床症状轻重不等。轻者（1型）仅有月经过多，在拔牙或其他小手术后出血不止，或在家系调查时才被发现；2型出血危险为中度；重症（3型）患者出血明显，也可像血友病那样发生自发性关节与肌肉出血。家族中不同成员的出血表现及严重者也不相同。患者的出血倾向可能随着年龄增加而减轻。

实验室检查

出血时间延长与活化的部分凝血活酶时间延长： 但2B型正常，后者在瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）中可被低浓度的瑞斯托霉素（0.4~0.6mg/ml）诱导聚集（正常为0.8~1.0mg/ml）]。少数vWD患者的vWF量正常但多聚体组成异常。此时需有凝胶电泳或交叉免疫电泳观察不同分子量的vWF的分布及其比例。此外，vWF-因子Ⅷ结合试验可确定vWF与因子Ⅷ的结合能力（vWF：FⅧB），vWF-胶原结合试验（vWF：CB）可确定vWF与胶原的结合能力。

vWD的实验室检查结果可能与患者体内的实际情况不完全一致，造成临床诊治上的困难。英国血液学会制定的vWD诊断指南可供临床参考：①出血时间敏感性较低，在轻症患者可能正常或轻度延长，不作为过筛试验，但对综合判断止血状态有价值；②血小板功能分析仪可代替出血时间用于检测可疑的出血性疾病，但往往需重复测定，如重复测定结果均正常，可排除vWD；③vWF抗原应选用能检测到1%的方法。应该用血小板检测vWF：RCo。现有的ELISA测定不适确定2型vWD的敏感方法；④同时做vWF：RCo与vWF胶原结合试验以确定vWF活性可提高对2型vWD的检测能力，并确定1型vWD；⑤做RIPA时，瑞斯托霉素的终浓度应至少选用0.5与1.25mg/ml两种；⑥vWF多聚体分析有助于vWD分型，在vWD确诊后再进一步做vWF多聚体分析；⑦为减少误诊率，应至少在两份不同时间的标本测到相同的vWF抗原予活性结果。

疾病诊断

血小板型（假性）血管性血友病：是一种血小板缺陷疾病与血管性血友病临床表现相似。血浆中缺乏大的VWF多聚体，低浓度瑞斯托霉素可以增强瑞斯托霉素增强的血小板聚集，往往存在不同程度的血小板减少。临床上，这些患者主要表现为粘膜出血。假性VWD存在GPIb链的突变。

获得性VWD：是一种罕见的获得性出血性疾病，通常在无出血史和家族史的患者在成年后才出现。因子VIII、vWF：Ag和vWF：Rco水平下降是常见表现；vWF多聚体可以异常。获得性vWD通常伴有其他基础疾病，包括骨髓殖性疾病、淀粉样变性，良性或恶性B细胞疾病、甲状腺功能减低、自身免疫性疾病和某些实体肿瘤（特别是肾母细胞瘤）、心脏或血管缺陷（尤其是主动脉瓣狭窄）有关，并且可能与药物相关：包括环丙沙星和丙戊酸等。

鉴别诊断

1. 与所有出血性疾病进行鉴别。

2. 肝功能异常诱发出血：维生素K缺乏相关的出血与肝衰竭相关出血最佳的鉴别方法是测定凝血因子V的含量。因子V是由肝脏合成，不依赖维生素K。重症肝病患者，因子V和维生素K依赖的凝血因子全部减低；而维生素K缺乏症患者，因子V的水平正常。

3. 其他疾病的鉴别诊断：

临床分型