概述

细胞色素P450同工酶是血红蛋白超级家族，它是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶。称呼这些为同工酶是由于其与一氧化碳结合和还原时，分光光度法测得的吸收峰在450nm附近。P450同工酶认为已存在了350万年，在细菌、真菌及动植物中均可发现其存在。已清楚认为人类细胞色素酶参与外源性物质（如药物、酒精、抗氧化剂、有机溶剂、麻醉药、染料、环境污染物质、化学制品）的代谢，所产生的代谢产物可能有毒性或致癌性。它们在氧化、过氧化和还原内源性生理化合物，如甾体、胆汁酸、脂肪酸、前列腺素、生物源性氨类和retinoids等代谢起重要作用。最近除了研究细胞色素同工酶参与代谢以外，还揭示了其新的生理及病理作用。

名称来源

当将CO气泡通过由联二亚硫酸钠所还原的鼠肝微粒体悬浮液时，在该悬浮液的差视光谱中可出现一个峰值在450nm的强吸收峰，该吸收峰与其它血红蛋白/一氧化碳结合物的吸收峰位置不同（后者峰位在420nm左右）。这种色素有Omura和Sato表征为细胞色素，并命名为P450，意即一种在450nm处有最大吸收峰的细胞色素，P是Pigment的缩写。

分类

早期研究证实细胞色素P450有多种类型，但并不知道不同物种和组织有相似的同功异构体。研究人员根据同工酶的光谱特性、电泳泳动度或其底物将其分别命名。随着人们认识氨基酸顺序的迅速进展,Nehert及其同事在常见氨基酸顺序的基础上提出了通用的系统命名法，后被广泛接受。其将同工酶及基因分为家族和亚家族，以"CYP"为词首来命名所有物种的细胞色素P450同工酶（除果蝇及鼠基因用'Cyp'外）。在该系统中，所有来源的细胞色素P450蛋白的氨基酸若有40%以上的同一性，则归于同一家族，并以阿拉伯数字来标示。亚家族酶由氨基酸顺序有55%以上相似的酶组成，以大写字母标示，字母后面的阿拉伯数字表示不同的酶，与酶相关的基因则用斜体字表示。比如,CYP2家族有几个亚家族，诸如CYP2C、CYP2D、CYP2E。数字代表不同的酶，如CYP2D6,基因则用CYP2D6表示。不论其来源或催化活性为何，这种命名法的优点是很易识别结构一致或高度相似的细胞色素P450S。

有列表报道481个P450基因和22个假基因（截止到1995年10月）。描述了74个基因家族，在人类曾报道有14个基因家族，并曾发现人类基因组内有20个亚家族。

分布

现已清楚细胞色素P450系统和肝脏代谢有关。CYP1,2,3家族约占总肝P450含量的70%，并负责大多数药物的代谢。根据它们在肝脏的表达,CYP3A约占总肝P450的30%,CYP2约占20%,CYP1A2占13%,CYP2E1占7%,CYP2A6占4%,CYP2D6占2%。在大量的组织内，包括小肠、胰、脑、肺、肾上腺、肾、骨髓、肥大细胞、皮肤、卵巢及睾丸均发现有其他的肝细胞色素P450。

整个肠道粘膜内，细胞色素P450同工酶存在有不同的数量。CYP3A4存在于小肠粘膜,CYP1A1存在于十二指肠。十二指肠及空肠有少量的CYP2D6及CYP2C8-10。非那西丁和氟西泮(flurasepam)系经肠道细胞色素P450酶代谢。

整个脑内均发现有细胞色素P450同工酶，且脑干及小脑的浓度很高，认为在调节皮质酮和孕酮的浓度非常重要。皮质酮和孕酮在应激、妊娠及月经周期中性情变化、睡与醒周期中有一定的作用。

近端肾小管腔内的微绒毛状缘及肾髓质也发现有细胞色素P450同工酶。它们可能催化肾内花生四稀酸导致产生成二十烷类物质，后者有血管活性，并可影响铁离子的转运，然后影响调控液体容量和成分的生理机制。肺泡II型细胞也发现细胞色素P450同工酶，但酶的总量相对较少，因此对代谢的作用不大。脂肪细胞内含有高浓度CYP19酶，认为在老年人雌激素的合成中可能起重要作用。

遗传学

遗传多态性是一种孟德尔遗传特性，正常群体中至少存在两种表型，每一种的频率均不低于1%。弱或慢代谢者具有纯合的常染色体隐性等位基因（常为突变的等位基因）而强或快代谢者具有杂合的或纯合的显性等位基因。一些细胞色素P450同工酶与遗传多态性有关。最为人知的多态性同工酶是CYP2D6即异喹胍羟化酶。CYP2D6基因位于第22染色体，该基因的突变会导致酶的亲和力减少或降低。5-10%的高加索人或0.9%的亚洲人的异喹胍和CYP2D6其它底物的代谢率明显降低。除了弱和强代谢者，还发现一组称为超快速代谢者。这组与活性极高的从基因放大而来的CYP2D6有关。

CYP2C19酶首先于S-美芬妥英(s-mephenytoin)的羟化中认识，也与遗传多态性有关。S-美芬妥英慢代谢在高加索人为2-5%，日本人为20%，非洲的美洲人为19%，非洲人为8%。

CYP2E1酶也示有遗传多态性，可影响人细胞色素基因CYP2E1 51-侧面区，（含DNA的非编码基因区，与蛋白质相互作用以促进或抑制转录）。它含有一些多态性长度限制性碎片，可影响转录或蛋白质表达的功能活性，并与酒精性肝病、吸烟引起的肝、肺癌的发展有关。

药物代谢遗传多态性的临床重要性取决于药物的活性是依赖于底物还是代谢物，以及影响药物总的消除通路的程度。异喹胍的抗高血压作用存在于药物自身而其消除取决于通路。因此，正常剂量下，弱代谢个体就有更大的可能出现明显的和长期的副作用。相反，可待因的镇痛活性是因为被CYP2D6（异喹胍羟化酶）脱甲基后形成吗啡所致。弱代谢者其镇痛效能就较低。另外，涉及代谢酶抑制或诱导的药物相互作用程度受遗传因素的影响且可以预测。奎尼丁是异喹胍羟化酶的强效抑制剂，它可使正常有效代谢变为表型的弱代谢者，从而增加潜在的副作用，有人建议在口服治疗指数窄的药物前，对病人的特定代谢路径进行表型研究。表型以给予单一剂量的标志物后药物及其代谢物在尿内浓度比率为基础的。金雀花碱(sparteine)、异喹胍(debrisoquine)及右美沙芬(dextromethorphan)均可作为CYP2D6多态性的标志物。其它标志物有CYP1A2 的咖啡因,CYP3A4的利多卡因。代谢表型的应用不广泛，主要因为其昂贵，不方便以及特异性及敏感性均较低。用多聚酶链反应对外周淋巴细胞的DNA分析所进行的基因型研究可直接预测代谢表型。DNA检验可预测出95%的健康志愿者有CYP2D6表型。

药理作用

肝脏的细胞色素P450系统在药物的代谢中起着重要作用，它将药物由疏水型转化为更易排泄的亲水型。生物转化反应一般可分为细胞色素P450依赖的I相和II相结合反应。最近几年内已清楚药物的肝外代谢对体内药物总的降解起一定的作用。胃肠道内的生物转化是非常重要的，因为它可降低口服药物的生物利用度。遗传多态性、酶抑制、酶诱导及生理因素均可引起细胞色素P450活性的改变。这有一定的临床含意，因为这会引起药物药代动力学的改变，导致药物效能改变，因代谢减少或毒性代谢物生成增多而增加药物毒性，以及导致药物的相互作用。