发现历程

先导化合物发现的途径之一是幸运的发现，1，4-苯二氮卓类就是属于偶然发现的新镇静催眠药物。20世纪50年代，当时的研究生Stembach设计了苯并庚噁二嗪为催眠类化合物。但合成路线没有打通，多次合成实验反应仅得到六元环喹唑啉N-氧化物，后者经药理活性测定，没有预想的安定作用。两年后他在清洗当时做药理实验的药物容器时，发现瓶中析出一些白色结晶，Stembach没有当废物丢弃，而是重新测定了活性。发现这种结晶有很好的安定作用，经结构测定，确定是七元环的拼合产物，这就是氯氮卓（利眠宁）。他推测这种结构变化是喹唑啉N-氧化物在放置中经历了分子内亲核反应并扩环的过程，于是开发了新的一类1，4-苯二氮卓类的镇静催眠药物。

氯氮卓于20世纪60年代初首先被应用临床，用于治疗失眠。后来在研究构效关系时发现氯氮卓分子中脒的结构及氮上的氧并不是生物活性所必需的，经结构修饰得到地西泮。地西泮的活性超过氯氮卓，合成方法比后者简单，而且毒性比后者低，于是发展了一类1，4-苯二氮卓-2-酮类化合物1。

药理作用及临床应用

1.抗焦虑作用：在小剂量就有良好抗焦虑作用。作用发生快，能显著改善患者恐惧、紧张、忧虑、不安、激动和烦躁等焦虑症状。主要用于焦虑症，常选用地西泮、三唑仑。对持续性焦虑状态宜选用长效类药物，如地西泮和氟西泮。对间歇性严重焦虑者则宜选用中效性药物，如硝西泮及短效性药物如三唑仑和奥沙西泮等。2

2.镇静催眠作用：苯二氮卓类随着剂量加大，出现镇静催眠作用。对人的镇静作用温和，能缩短诱导睡眠时间，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间。苯二氮卓类可诱导各类失眠的患者入睡。苯二氮卓类对快波睡眠影响较小，因而停药后多梦较巴比妥类少见。此外，苯二氮卓使NREMS的2期延长，4期缩短，可减少发生于4期的夜惊或夜游症，巴比妥类则无此作用。一般来说，苯二氯卓类催眠作用较近似生理性睡眠。

3.抗惊厥、抗癫痫作用：苯二氮卓类药物有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前癫痫持续状态的首选药。

4.中枢性肌肉松弛作用：临床表现具有较强的肌松作用和降低肌张力作用，对大脑麻痹患者的肌肉强直有缓解作用。2

药动学特点

苯二氮卓类口服吸收良好，约1h达血药峰浓度。其中三唑仑吸收最快；奥沙西泮和硝西泮等口服和肌内注射均吸收较慢。欲快速显效时，应静脉注射。

苯二氮卓类血浆蛋白结合率较高，其中硝西泮的血浆蛋白结合率高达99%。因其脂溶性很高，故静脉注射后能迅速向脑组织中分布，随后进行再分布而蓄积在脂肪和肌组织。因此中枢抑制作用出现快且维持时间短。

此类药物主要在肝药酶作用下代谢。多数药物的代谢产物具有与母体药物相似的活性，而其t1/2 则比母体药物更长。例如氟西泮的血浆t1/2，仅2～3h，而其主要活性代谢产物N－去烷基氟西泮的血浆t1/2 却在50h以上。连续应用长效类药物时，应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积，发生不良反应。

苯二氮卓类及其代谢物最终与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出。本类药物在体内的氧化代谢则易受肝功能、年龄和同时饮酒的影响，使t1/2 延长。2

作用机制

通过动物实验发现，在中枢神经系统，主要在大脑皮层中有特殊的苯二氮卓受体存在。苯二氮卓受体是GABAA受体-氯离子通路复合物的一个膜内成分。当GABA受体激动时，Cl-通道开放的数目增多，Cl-进入细胞内数量增加，产生超极化而引起抑制性突触后电位，减少中枢内某些重要神经元的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。

当苯二氮卓药物占据苯二氮卓受体时，则GABA更容易打开Cl-通道，导致镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。3

不良反应

1. 治疗最连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等反应，长效类尤易发生。大剂量偶致共济失调。过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。但本类药物安全范围大，发生严重后果者少。