疾病介绍

歌舞伎化妆综合征（Kabuki综合征）主要表现为身体发育不良、骨骼发育障碍、特殊容貌、先天内脏发育畸形、皮肤纹理异常及轻度或中度智力低下等症状。Kabuki综合征1981年第一次同时被Niikawa等和Kuroki等两组日本研究人员报道，他们描述了一组有特殊外貌特点，骨骼发育异常，皮肤纹理异常，身材矮小和力障碍等共同特征的患者，因为这些患者的外貌特点与日本传统歌舞伎演员的装扮相似，故Niikawa等命名其为歌舞伎化妆综合征。此后又有学者称其为Niikawa—Kuroki综合征。由于“化妆(make—up)”二字容易造成患者家属的概念混淆及感情伤害，故现在文献中常见的命名为歌舞伎综合征(KS)。

流行病学

歌舞伎化妆综合症

1988年，Niikawa对62例日本患者进行总结，估计总患病率在日本新生儿中约为1：32000。因为首例报道来自日本，曾认为此类综合征好发于日本人群。而自1981年以来，其他不同国家地区及人种报道的病例数也在相继上升，White等调查其在澳大利亚和新西兰的新生儿中患病率为1：86000，考虑到可能存在一些漏诊病例，他们称这仍是保守数字。基于大量其他文献报道的统计推测非日本人群的患病率与日本人群相似。Matsumoto等2003年对251例歌舞伎化妆综合征患者调查发现，其性别比例男：女为1.16：1。

歌舞伎化妆综合征患者的确诊年龄为3个月至22岁，平均6.4岁。出生时平均体重为2868g，平均身长为48.3cm，与正常婴儿差异无统计学意义，但出生后身高渐矮于同龄儿童。患儿以6、11、12月出生者为多，3、4月出生者为少，其父母的结婚年龄及患者的出生胎次与正常人群比较无显著性差异。已报道的患者呈散在分布，无地区积聚性，大多数病例父母非近亲结婚，家族中无先天性异常病史，患者面容多有与母亲相似的倾向。

对于歌舞伎化妆综合征临床表现是否存在人种差异有争议。大多数学者认为所有人种的患者都具有Kabuki面容。但Kaiser—Kupfer等报道一例美国黑人患者不具有弓形眉，该篇作者还指出此例患者的鼻部结构也与典型的歌舞伎化妆综合征不相似。如果用Niikawa等提出的外表特征诊断，这例患者似乎有排除歌舞伎化妆综合征的可能，但Kaiser—Kupfer等再次撰文肯定此患者的歌舞伎化妆综合征的诊断，同时再次提出歌舞伎化妆综合征面容存在种族差异。

其他一些临床表现也出现因人种而异的特点。Philip等报道16例非13本籍的患者中11例具有除智力障碍以外的神经症状，包括肌张力减退和癫痫J，发生率远大Niikawa等对62例日本患者中8例的报道J。Schrander.Stumpel等在对29例非日本籍患者的研究中再次提到肌张力减退和神经功能问题，如新生儿喂养困难和小头畸形。Wilson等同样报道了新生儿期并发症，肌张力减退和小头畸形更常见于非亚裔患者中。

发病机制

歌舞伎化妆综合症

最早发现该病的是日本，在世界范围内，随后世界各地出现此病的患儿达300多例 ，但多数是日本人，在欧美也有少数报道。其病因有人认为是常染色体显性遗传。也有人认为可能是在胚胎6～9周时病毒感染，使用致畸药物等原因所致。从腭裂的裂型 及指尖隆起分析，该综合征的发生时期可能是8～12周。这与唇腭裂的发生时期相一致。目前，此综合征病因尚不清楚。对合并腭裂的治疗，有报道采用后推法无效，需做咽瓣成形术。

歌舞伎化妆综合征确切的病因及发病机制尚不清楚，很多学者发现歌舞伎化妆综合征或疑似歌舞伎化妆综合征的患者有细胞遗传学的异常。

各种报道如染色体1P区段重复dupl(p13.1;p22.1)，3和10号染色体之间平衡易位t(3;10)(p25;p15)lo]，4号染色体短臂的臂内转位inv4(pl2pter)，6q部分单体综合征和12q部分三体综合征der6t(6;12)(q25.3;q24.31)，8号染色体区段重复dup8(p22p23)，13号假双着丝粒染色体Ll引，15和17号染色体平衡易位t(15;17)，(15q;21q)引，Y染色体臂间倒位inv(Y)(pl1.2ql1.23)，Y环形染色体，x环形染色体，45，x，r(x)(pl1.2q13)，r(Y)(pl1.2ql1.2)，45，X/46，x，r(x)，45，X/46，X，r(X)(pl1.2q13)¨，其中，大部分细胞遗传学异常与x染色体有关，一些学者推测Kabuki综合征可能是由于x染色体假双着丝粒区域导致。有趣是,Matsumoto等¨发现含有x染色体异常患者比不含x染色体异常的Kabuki综合征患者其相关并发症更加严重。他们推测其x环形染色体是导致类似Kabuki综合征并发症的原因，但并不是Kabuki综合征真正的病因。

资料显示大部分已报道的家系病例呈连代遗传，如母亲遗传给儿子或女儿，父亲遗传给女儿。曾经两对双胞胎病例的报道，其中一对临床表现具有一致性，而另一对则表现不同。对于后者，可能是形成合子后的突变，但也不能排除多因子遗传的影响。家系病例的讨论中，大部分学者倾向于常染色体显性遗传。

应用比较基因组杂交(CGH)和荧光原位杂交(FISH)技术，Milunsky等对6例Kabuki综合征患者研究发现都显示8号染色体区段重复dup8(p22p23)，重复区域大约3.5Mb大小。这一组染色体异常在20例对照组患者没有表现，其中2例Kabuki综合征患者的母亲和1例对照组患者发现含有杂合子，亚显微机构下染色体8p23.1有倒转。基于此发现，Milunsky等¨指出8号染色体区段重复dup8(p22p23)可能为Kabuki综合征的真正病因。

至少1例歌舞伎化妆综合征患者应用比较基因组杂交(CGH)技术未发现任何异常，最近Miyake等报道28例典型Kabuki综合征应用荧光原位杂交(FISH)技术，在染色体8p22一p23.1区段也未发现基因重复，指出Milunsky等研究的6例患者可能并不是Kabuki综合征或恰巧是8号染色体区段重复dup8(p22p23)的Kabuki综合征患者u引，究竟8号染色体和Kabuki综合征是否有必然的联系，这还需要进一步做大量的研究工作。当然，Kabuki综合征也很有可能除了8号染色体以外，还同时包括其他染色体如x染色体异常的杂合子疾病。

许多基因异常导致的微缺失综合征群与Kabuki综合征具有相同的临床表现。如染色体22ql1(veloeardiofaeial综合征，DiGeorge综合征)的患者伴有腭裂、先天性心脏病、肾脏畸形等，这些病变在Kabuki综合征患者中都有报道。但在Kabuki综合征患者检测中未发现其22ql1区域微缺失，显然用染色体22ql1微缺失综合征的病因和发病机制解释Kabuki综合征是行不通的。vanderWoude’S综合征患者与Kabuki综合征患者也有相似临床表现，这是一种常染色体显性遗传病，主要表现为唇裂、腭裂、唇瘘、牙发育不全。但1999年，Makita等证明Kabuki综合征并不是由于染色体lq32-q41VWS1关键区域微缺失造成的。

歌舞伎化妆综合征患者一个最独特的特征是指尖突出样隆起，这一特征在FG综合征，Rubinstein—Taybi综合征，Fryns综合征和Weaver综合征患者中也有报道。但Kabuki综合征患者的特殊面容特点和以上所提到的几种综合征还是很好区分的。Turner’s综合征与Kabuki综合征也有很多共同点，包括患者大多有合并主动脉缩窄的倾向。事实上，许多学者都提到Kabuki综合征或疑似Kabuki综合征的患者，伴x染色体或45，x细胞系异常，这一点还需将来进一步研究。

总的来说，并无有力证据证明歌舞伎化妆综合征中任何特殊基因的异常，同时也不能肯定Kabuki综合征是一种单基因病。近亲婚配率低，同胞再现率低及男女性别比例相等，降低了常染色体隐性遗传及x连锁遗传的可能性。在已报道的近10组家系中，其遗传模式都表现为不同的常染色体显性遗传，随着更深入的研究，也许可以发现更多新的显性突变。具吸引力的假说是Kabuki综合征也属于微缺失综合征群，如Smith—Magenis综合征、Williams综合征、DiGeorge综合征、Velocardiofacial综合征，这也许可以解释大多数病例散发，而个别家系中的罕见病例是由于微缺失综合征中个体或种系的嵌合现象。