生物技术与基因工程药物

生物技术属于当今国际上重要的高技术领域，被认为是21世纪科学技术的核心力量。生物技术从广义的角度来说，就是人类对生物资源的利用、改造并使之为人类自身服务。纵观生物技术发展历史，也是由简单到复杂，由传统到现代的发展过程，经历了三个重要的历史时期。

传统的生物技术阶段—酿酒与制醋

早在公元前几千年就有了酿酒和制醋的生产工艺，简而言之，传统生物技术阶段就是酿造技术。在很长时间内人们都不知道这些技术的内在原因。直到发明了显微镜，人类知道自然界有微生物的存在，才明白酿酒与制醋和微生物以及发酵之间的关系。从19世纪末到20世纪30年代，陆续出现了许多产品的工业发酵。当然这只是早期的生物技术运用到实际生产中去，并非完全应用到医药行业中来。

近代生物技术阶段—微生物发酵技术

20世纪40年代，由于第二次世界大战的爆发，急需疗效好而毒副作用小的抗细菌感染药物。1941年，美国和英国合作开发研究了英国人Fleming发现的，并于1940年经Florey及Chain等所提取、经临床证明具有卓越疗效和低毒性的青霉素。经过大量研究工作后，终于在1943年把要花费大量劳动力（从清洗、装料、灭菌、接种、培养到出料等过程）和占用大量空间（生产1kg含量为20%的青霉素要用约8万个1L的培养瓶，产品的价格非常昂贵）的表面培养法，改进为生产率高、产品质量好、通入无菌空气进行搅拌发酵的沉没培养法，发酵罐的体积最初达5m³，产品的产量和质量大幅度提高，生产效率明显提高，成本显著下降。这个生物技术为发酵工业带来了革命性的变化，并由此展开了微生物发酵技术主导的近代生物制药技术。此后，一些抗生素相继问世，医药工业也得到了蓬勃发展。直到今天，我们吃的维生素、红霉素、洁霉素等，注射用的青霉素、链霉素、庆大霉素等就是用不同微生物发酵方法制得的。医药上已应用的抗生素绝大多数来自微生物，每个产品都有严格的生产标准。

现代生物技术阶段—基因工程制药

1953年，随着DNA双螺旋结构的发现，人们越来越多地认识了DNA的内部结构。此后的20年中，在科学家的努力下，又涌现出了一系列与DNA有关的新发现和新突破，同时人体遗传机制的秘密也逐步被人类所了解。特别是当人们了解到DNA-RNA-蛋白质转变的一系列过程之后，科学家不再仅仅满足于探索、提示生物遗传的秘密，而是开始逐步探索干预生物遗传特性的方法。 1974年美国的Boyer和Cohen首次在实验室中实现了基因转移，为基因工程开启了通向现实的大门；1975年Kohler和Milstein建立了单克隆抗体技术；世界上第一批重组DNA分子诞生于1972年；1973年几种不同来源的DNA分子装入载体后被转入到大肠杆菌中表达，标志着基因工程正式登上历史舞台。现代生物技术的发展为生物制药提供了重要的研究手段。

生物技术制药就是采用现代生物技术，可以人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品，通过一些科技手段让基因完全按照我们的意愿发挥生物学功能。生物技术应用到医药领域不仅扩大了疑难病症的研究范围，而且很好地控制了原来威胁人类健康的重大疾病。目前全世界的药品已有一半是通过生物合成的，特别是合成分子结构复杂的药物时，生物方法不仅比化学合成法简便，而且有更高的经济效益。而真正给现代医药行业带来重大变革的还是基因工程药物的产生，基因工程药物是现代生物技术和制药工业完美结合的产物。

1977年，美国加利福尼大学的遗传学家博耶等人，利用基因重组技术，在大肠杆菌中制造出了5毫克的人生长激素抑制因子。如果用传统的技术从羊脑中提取5毫克生长激素抑制因子，需要用50万个羊脑。而用基因工程方法生产这一激素只需要50L大肠杆菌培养液。基因工程制药不仅给我们带来技术上的突破，还带来了难以估计的经济效益。

世界第一个基因重组药物-胰岛素

1921年，29岁的班廷和22岁的拜斯特经过两个多月的艰苦奋战，终于从狗的胰腺中提出了胰腺抽提液，注射这种抽提液可使狗过高的血糖浓度迅速下降。1923年，班廷由于这一贡献获得了医学和生理学诺贝尔奖。1926年，纯化的胰岛素已经能做成结晶。从1945年到1955年，英国的桑格经过十年不懈的努力，终于搞清楚了胰岛素的全部化学结构，为胰岛素的人工合成以及胰岛素分子结构与功能关系的研究奠定了基础。半个多世纪以来，胰岛素都是从牛、猪等大牲畜的胰脏中提取，一头牛的胰脏或一头猪的胰脏只能产生30毫升的胰岛素，而一个糖尿病患者每天则需要4毫升的胰岛素，胰岛素产量远远不能满足需要。由于胰岛素分子量很大，在实验室很难通过化学合成。1978年，基因泰克（Genentech）公司利用重组DNA技术成功地使大肠杆菌生产出胰岛素。1982年首先将重组人胰岛素投放市场的是美国礼来（Eli Lilly）公司，这是全球开发的第一个基因重组药物，标志着基因重组技术的应用正式成为一个产业。

干扰素

1980年，由美国生物化学家博耶和科恩创建的基因工程公司，通过各种不同基因重组得到几种生产干扰素的细菌。1981年，利用酵母菌生产干扰素又获得成功。过去，用白细胞生产干扰素，每个细胞最多只能产生100~1000个干扰素分子；而用基因工程技术改造的大肠杆菌发酵生产，在1~2天内，每个菌体能产生20万个干扰素分子。

Epogen

促红细胞生成激素(erythropoi-etin,简称EPO)是一种糖蛋白质激素，骨髓中血红细胞前驱的细胞因子。在人体环境中，它由肝脏和肾产生，是贫血及缺氧时的一种应答反应。1983年10月，安进（Amgen）公司的Fu-Kuen Lin成功克隆了EPO基因。1985年科学家应用基因重组技术，在实验室获得重组人EPO（rhEPO），并利用基因重组技术开始大批量生产重组人促红细胞生成素。1989年，美国食品药品管理局（FDA）批准了Epogen在临床上的使用。EPO用来治疗慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或放、化疗导致的贫血、失血后贫血。安进(Amgen)公司正是因为EPO在市场上的出色表现，而成为年产值超过80多亿美元的生物技术产业巨头。

20世纪90年代，另一种重要的生物技术药物—单克隆抗体技术走上历史舞台，单克隆抗体分子能够准确找到病变细胞后再将其毁灭。在单克隆抗体领域，最大的受益者是全球第一个生物技术公司——基因泰克（Genentech）公司，单克隆抗体类药物2004年给基因泰克公司带来超过30亿美元的销售收入。

Herceptin

1987年加利福尼亚大学Dennis博士和他的同事在《SCIENCE》上发表的一篇文章揭示：编码HER2蛋白的基因过度表达会导致乳腺癌的发生。HER2蛋白是原癌基因CerbB2(Her2/neu)编码的具有受体酪氨酸激酶(RTK)活性的跨膜糖蛋白，属表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族，能启动酪氨酸激酶调控的信号转导系统。20世纪80年代，基因泰克公司利用基因重组技术研发出用于治疗晚期乳腺癌的Herceptin。Herceptin是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人细胞外部的表皮生长因子受体-2（HER2）。1998年Herceptin获美国FDA批准上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。