磺脲类药物的发展历史

历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能。1942年法国Montpellier大学内科医师Janbon观察到伤寒症患者在用一种磺胺抗菌药治疗时出现严重低血糖反应，同校的药理学家Loubatieres随即进行了基础研究，发现磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺后再给予磺胺类药物，血糖却没有下降，提示此类药物需要经过胰岛来发挥作用。1955年Franke和Fuchs在试验一新型改良磺胺(Carbutamide)时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应。1955年至1966年间第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床，它们包括甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛使用至今，它们包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物比较，前者对磺脲类受体(SUR)的亲和力低，脂溶性差，细胞膜的通透性差，需口服较大剂量(数百～数千毫克)才能达到相同的降糖效果；另一方面，第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于第二代磺脲类药物，其所引起的低血糖反应及其他不良反应的发生率高，因而现在第一代磺脲类药物临床使用较少。目前国内常用的磺脲类药物中格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片为中长效制剂，降糖作用较强，格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属短效制剂，作用时间较短。大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄，仅格列喹酮主要经胆道排出，大约5％经肾排泄，故适用于轻、中度肾功能不全的患者。

有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失，称为磺脲类药物继发性失效，每年发生率5％ ～10％ ，大约l0年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类降糖药或胰岛素。继发性失效不仅发生于磺脲类药物，双胍类药物的继发失效每年发生率也约5％ ～10％ 。继发失效的主要原因为13细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。联合用药可以减少继发性失效的发生率，如和双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用。

磺脲类药物的选用原则

(1)可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药。

(2)老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮。

(3)轻一中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。

(4)病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中一长效类药物(格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片及格列吡嗪控释片)。

安全性

低血糖反应

磺脲类药物的不良反应发生率低，约2％ ～5％ ，第二代磺脲类药物不良反应发生率较第一代更低一些。磺脲类药物最常见的不良反应为低血糖症，增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素有：高龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。氯磺丙脲和格列本脲为长效磺脲类药物，格列本脲的代谢产物也具降糖活性，两者均由肾脏排泄，因此，在老年患者中，尤其是合并有肾功能减退患者中，常可引起严重而持久的低血糖反应。格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长效制剂，但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用，低血糖发生率较格列本脲显著降低。格列喹酮、格列吡嗪的作用H,-j-I~q均较短，且格列喹酮只有5％经肾排泄，因而老年人使用较为安全，但应注意部分格列吡嗪在消化道进行肠肝循环，肝功能不全时其作用时间延长。

体重增加

另一令人关注的问题是长期使用磺脲类药物过程中的体重增加。临床研究表明，格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其他二代磺脲类药物低。

其他不良反应

磺脲类药物其他少见的不良反应包括：恶心、呕吐、胆汁淤积性黄疸、肝功能异常、白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少、皮疹等。氯磺丙脲还可引起抗利尿激素不适当分泌而导致低钠血症和水潴留。

禁忌证和注意事项

磺脲类药物禁忌证：l型糖尿病患者不可使用；急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者；严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者。

磺脲类药物使用注意事项：妊娠和哺乳妇女需改用胰岛素治疗；老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调整；不推荐儿童服用；肝肾功能不全的患者酌情使用；对磺胺类药物过敏者慎用。

磺脲类药物治疗与微血管病变及心血管事件