基本内容

早产是指妊娠满28周至不满37足周(196～258d)间分娩者。此时娩出的新生儿体重约1000～2449g ,各器官发育还不成熟,死亡率高,占新生儿死亡的首位。防治早产是降低围产儿死亡率的关键临床研究证实，早产儿的发病率与死亡率和孕龄密切相关，随孕龄的增加，与早产相关的发病率与死亡率明显降低。孕龄小于28周的早产儿，每延迟1天出生的新生儿，其生存率可提高3%。

抗早产药物是指可松弛子宫平滑肌，抑制其收缩，有利于胎儿在宫内安全生长，防止早产的一系列药物。包括宫缩抑制剂是抗早产药物中最常使用的药物，常用的宫缩抑制剂包括：硫酸镁、β肾上腺素能受体激动剂利托君、硝苯地平和缩宫素拮抗剂阿托西班等；此外还有前列腺素合成抑制剂、NO供体以及黄体酮类药物。

1.宫缩抑制剂

1.1目的：防止即刻早产，为完成促胎肺成熟治疗、以及转运孕妇到有早产儿抢救条件的医院分娩赢得时间。

1.2.适应证：宫缩抑制剂只应用于延长孕周对母儿有益者，故死胎、严重胎儿畸形、重度子痫前期、子痫、绒毛膜羊膜炎等不使用宫缩抑制剂。因90%有先兆早产症状的孕妇不会在7 d内分娩，其中75%的孕妇会足月分娩，因此，在有监测条件的医疗机构，对有规律宫缩的孕妇可根据宫颈长度确定是否应用宫缩抑制剂：阴道超声测量CL<20 mm，用宫缩抑制剂，否则可根据动态监测CL变化的结果用药（Ⅰ级）。

1.3.宫缩抑制剂种类：

1.3.1 钙通道阻断剂：当前用于抑制宫缩的钙通道阻断剂是硝苯吡啶，其作用机制是抑制钙离子通过平滑肌细胞膜上的钙通道重吸收，从而抑制子宫平滑肌兴奋性收缩。硝苯吡啶能降低7 d内发生早产的24%、孕34周前发生早产的17%；减少呼吸窘迫综合征37%、坏死性小肠炎79%、脑室周围出血41%。荟萃分析显示，硝苯吡啶在延长孕周至37周后分娩的作用，可能优于其他宫缩抑制剂。用法：口服，但对使用剂量尚无一致看法。英国皇家妇产科协会（ROCG）指南推荐硝苯吡啶起始剂量为20 mg口服，然后每次10-20 mg，每天3-4次，根据宫缩情况调整，可持续48h。服药中注意观察血压，防止血压过低。

2009年，香港Tak-yuan FUNG博士在《抗分娩药物在预防早产中的应用》一文中也指出，推荐硝苯地平为抗早产治疗中的一线用药。如果硝苯地平治疗失败，阿托西班作为二线用药。虽然，国外临床指南更推荐硝苯地平，但是国内和日本一些临床医生出于疗效和经济效益考虑，认为利托君依然是值得推荐的抗早产一线用药。

1.3.2 前列腺素抑制剂：用于抑制宫缩的前列腺素抑制剂是吲哚美辛，其是非选择性环氧合酶抑制剂，通过抑制环氧合酶，减少花生四烯酸转化为前列腺素，从而抑制子宫收缩。循证研究表明，与安慰剂相比，吲哚美辛能明显降低48 h与7 d内发生的早产（95%CI为0.34-1.02），也能降低妊娠37周内的早产（95%CI为0.31-0.94）。用法：主要用于妊娠32周前的早产，吲哚美辛起始剂量为50-100 mg经阴道或直肠给药，也可口服，然后每6小时给25 mg，可维持48 h。副作用：在母体方面主要为恶心、胃酸反流、胃炎等；在胎儿方面，妊娠32周前使用或使用时间不超过48 h，则副作用较小；否则可引起胎儿动脉导管提前关闭，也可因减少胎儿肾血流量而使羊水量减少，因此，妊娠32周后用药，需要监测羊水量及胎儿动脉导管宽度。当发现胎儿动脉导管狭窄时立即停药。禁忌证：孕妇血小板功能不良、出血性疾病、肝功能不良、胃溃疡、有对阿司匹林过敏的哮喘病史。

1.3.3 β2肾上腺素能受体兴奋剂：用于抑制宫缩的β2肾上腺素能受体兴奋剂主要是利托君，其能与子宫平滑肌细胞膜上的β2肾上腺素能受体结合，使细胞内环磷酸腺苷（c-AMP）水平升高，抑制肌球蛋白轻链激酶活化，从而抑制平滑肌收缩。荟萃分析显示，利托君可降低48 h内发生早产的37%、7d内发生早产的33%，但不一定能降低新生儿呼吸窘迫综合征发病率和围产儿死亡率。用法：利托君起始剂量50-100μg/min静脉点滴，每10分钟可增加剂量50μg/min，至宫缩停止，最大剂量不超过350μg/min，共48 h。使用过程中应密切观察心率和主诉，如心率超过120次/min，或诉心前区疼痛则停止使用。副作用：在母体方面主要有恶心、头痛、鼻塞、低血钾、心动过速、胸痛、气短、高血糖、肺水肿、偶有心肌缺血等；胎儿及新生儿方面主要有心动过速、低血糖、低血钾、低血压、高胆红素，偶有脑室周围出血等。用药禁忌证有心脏病、心律不齐、糖尿病控制不满意、甲状腺功能亢进者。2012年美国妇产科医师学会（ACOG）早产处理指南推荐以上3种药物为抑制早产宫缩的一线用药。

1.3.4 缩宫素受体拮抗剂：主要是阿托西班，由荷兰Ferring公司研制，2000年3月首次在奥利地上市。国内进口阿托西班注射液(商品名:依保)于2007年上市。阿托西班作为目前欧洲药物总署批准用于治疗早产的唯一具有子宫特异性的宫缩抑制剂，是一种选择性缩宫素受体拮抗剂，具有子宫特异性，其作用机制是与催产素竞争子宫肌层、蜕膜、胎膜上的催产素受体，减少催产素的功效，减少肌细胞上的钙离子水平，从而抑制子宫收缩，其优点是保胎效果好，对母体及胎儿安全性高，尤其适用于对硫酸镁疗效不明显的先兆早产孕妇应用，而且还能与利托君或硫酸镁合用。用法：起始剂量为6.75 mg静脉点滴1 min，继之18 mg/h维持3 h，接着6 mg/h持续45 h。副作用轻微，无明确禁忌，但由于为合成多肽类药物其价格昂贵，从而限制了阿托西班在临床的广泛使用。

1.4.宫缩抑制剂给药疗程：宫缩抑制剂持续应用48 h（Ⅰ级A）。因超过48 h的维持用药不能明显降低早产率，但明显增加药物不良反应，故不推荐48 h后的持续宫缩抑制剂治疗。

1.5.宫缩抑制剂联合使用：因2种或以上宫缩抑制剂联合使用可能增加不良反应的发生，应尽量避免联合使用。

2.硫酸镁的应用

硫酸镁注射液中的镁离子直接作用于子宫平滑肌细胞,拮抗钙离子对子宫收缩的活性,能抑制子宫收缩。血镁浓度达5mmol·L时,可出现肌肉兴奋性抑制,感觉反应迟钝,膝腱反射消失,呼吸开始受抑制。因此,严密监测尿量、膝腱反射、呼吸次数是防止硫酸镁注射液不良反应的关键。临床常用电解质检查结果中镁离子的浓度来判断硫酸镁的血药浓度,这是不正确的。因为检验科所监测的镁离子浓度范围为0.7～1.25mmol·L,远远达不到硫酸镁注射液治疗早产所需的浓度范围。

推荐妊娠32周前早产者常规应用硫酸镁作为胎儿中枢神经系统保护剂治疗（Ⅰ级A）。循证研究指出，硫酸镁不但能降低早产儿的脑瘫风险（95%CI为0.55-0.91），而且能减轻妊娠32周早产儿的脑瘫严重程度。但最近美国食品与药品管理局（FDA）警告，长期应用硫酸镁可引起胎儿骨骼脱钙，造成新生儿骨折，将硫酸镁从妊娠期用药安全性分类中的A类降为D类；但ACOG及其母胎医学协会最近发表的共识，仍然推荐对产前子痫和子痫患者、<32孕周的早产应用硫酸镁。硫酸镁使用时机和使用剂量尚无一致意见，加拿大妇产科协会（SOGC）指南推荐孕32周前的早产临产，宫口扩张后用药，负荷剂量4.0 g静脉点滴，30 min滴完，然后以1g/ h维持至分娩[35]（Ⅱ级B）。ACOG指南无明确剂量推荐，但建议应用硫酸镁时间不超过48 h。禁忌证：孕妇患肌无力、肾功能衰竭。本指南推荐硫酸镁应用前及使用过程中应监测呼吸、膝反射、尿量（同妊娠期高血压疾病），24h总量不超过30g。 1

3. 黄体酮类药物

孕酮（黄体酮）以及己酸羟孕酮在临床上用于先兆性流产、习惯性流产、闭经以及子宫异常出血等已有超过60年的历史。目前研究证明，能预防早产的特殊类型孕酮有3种：微粒化孕酮胶囊、阴道孕酮凝胶、17α羟己酸孕酮酯。其各自的适应证略有不同：（1）对有晚期流产或早产史的无早产症状者，不论宫颈长短，均可推荐使用17α羟己酸孕酮酯。（2）对有前次早产史，此次孕24周前宫颈缩短，CL<25 mm，可经阴道给予微粒化孕酮胶囊200 mg/d或孕酮凝胶90 mg/d，至妊娠34周；能减少孕33周前早产及围产儿病死率（Ⅱ级）。（3）对无早产史，但孕24周前阴道超声发现宫颈缩短，CL<20 mm，推荐使用微粒化孕酮胶囊200 mg/d阴道给药，或阴道孕酮凝胶90 mg/d，至妊娠36周（Ⅰ级）。 1