病因与发病机制

MEN1基因在11号染色体11q13带上，编码一个由610个氨基酸组成的蛋白质，称为“多发性内分泌腺瘤蛋白”，又称为menin蛋白。该蛋白为一种在多种组织表达的核蛋白，其正常功能尚不明确，根据MEN1中menin基因缺陷的状况可推测其为肿瘤抑制基因。menin基因缺陷的性质多样化，并覆盖整个基因。除通过遗传见于全身细胞的基因缺陷外，在MEN1肿瘤组织中常发现menin另一等位基因也发生缺失，这样在肿瘤组织中menin两个等位基因都发生突变，一个是遗传的，全身细胞都存在，另一个是在一些出现肿瘤的特定组织中发生的获得性突变，于是在这些组织中menin两个等位基因功能皆丧失，导致细胞增殖，发生肿瘤；这一现象符合两次打击致肿瘤抑制基因功能丧失致瘤的模型。约29％散发性甲状旁腺瘤及一部分散发性胰腺内分泌癌、肺类癌也可出现menin基因突变，但此种突变只发生在肿瘤组织而患者体内的正常细胞并没有发生突变，故不形成疾病家族性聚集现象。

临床表现

MEN1以甲状旁腺、胰岛细胞和垂体肿瘤组成为特征，其症状和体征取决于累及患者肿瘤的类型。

1．甲状旁腺是MEN1型中最主要的受累腺体，至少出现在90％患者巾，故甲状旁腺功能亢进为常见症状。早期可较长时间表现为无症状性高血钙；约25％患者证明有肾结石和肾钙化。与散发性甲状旁腺功能亢进不同，发现MEN1型中甲状旁腺弥漫性增生或多发性腺瘤常常多于单个腺瘤。但临床症状与一般甲状旁腺功能亢进患者无明显区别。

2．胰腺胰岛细胞是MEN1型中次常见的受累腺体，占患者30％～75％，由于不同来源的胰岛细胞肿瘤可分泌不同种类的激素或生物活性物质，因此临床上表现为相应激素分泌增多的症状。①促胃液素瘤(Zollinger-Ellison综合征)：是非β细胞肿瘤分泌最多见激索，伴有难治性和复合性消化性溃疡，多数患者溃疡呈多发性，部位不典型，出血，穿孔和梗阻发生率相应高。这些患者极高胃酸分泌伴随胰脂酶失活，导致腹泻和脂肪痢。虽然以前已知MEN患者发生仅来自胰腺，但十二指肠壶腹部促胃液素瘤同样见于最近的报道。一般高促胃液素血症与高钙血症往往同时合并存在。②胰岛素瘤：是来自胰腺B细胞的肿瘤，在MEN1型的胰岛细胞肿瘤中发病率占第二位，约为35％。其胰岛素瘤常为多发性，体积较小，其中约25％为恶性。临床上主要表现为反复发作的低血糖症状，进食或服糖后症状缓解。③胰高糖素瘤：临床上表现为糖尿病，并常伴有特征性的皮肤病变(即移行性坏死液化性红斑)。血管活性肠肚瘤：少见，临床表现为严重水泻、脱水、低血钾，但胃酸缺乏或低胃酸、无消化性溃疡，还可伴有皮肤潮红、低血压等。④其他：如胰多肽瘤、降钙素瘤、生长激素瘤、无功能瘤等。

3．垂体瘤约半数以上的MEN1型患者可发生垂体瘤。大多为催乳素瘤，可伴或不伴生长激素分泌增多；其次为生长激素瘤、无功能瘤及ACTH瘤。其临床症状主要表现为相应激素分泌过多的表现；若瘤体较大则可出现局部压迫症状，如头痛、视野缺损、或因正常垂体细胞被破坏而致腺垂体功能减退的症状与体征。

4．肾上腺腺瘤包括分泌皮质醇的腺瘤。MENl中出现Cushing综合征有三种可能：①肾上腺腺瘤；②垂体ACTH瘤；③类癌伴异位ACTH综合征；其中以垂体ACTH瘤较多见。有时肾上腺腺瘤与胰岛细胞瘤并存，但并无MENl基因缺陷。

5．其他在MEN1中甲状腺腺瘤及其他甲状腺疾病亦较为多见。有些患者可有多发性脂肪瘤、平滑肌瘤。

诊断和鉴别诊断

对上述具有一种或几种临床症状，且有明确家族史的患者，通过测定上述有关内分泌腺体分泌的激素水平及功能试验，并进行相应的定位检查，一般可明确诊断。如测血清钙、完整甲状旁腺激素、促胃液素和催乳素等；当需要时，作附加实验室和诊断试验，垂体CT或MARI亦应进行。胰腺胰岛素分泌β细胞瘤通过证明空腹低血糖伴有高胰岛素血症而确立诊断。促胃液素分泌非β细胞肿瘤可有高基础促胃液素水平，对钙滴注示有过度反应和灌注胰泌素后有促胃液素反常升高而确立诊断。高基础胰多肽或促胃液素或对标准餐这一激素过度反应，可能是MEN-I综合征累及胰腺的早期症状。生长激素增加，不能被葡萄糖和高水平生长介素-C(也叫胰岛素样生长因子-1或IGF-Ⅰ)所抑制而确立肢端肥大症诊断。

由于MEN1型的临床病程在不同的患者是可以完全不相同的，并且多个腺体的病变可以同时或先后发生，也有的患者在出现第一个腺体的病变若干年后才发生其他腺体的病变。因此，当诊断此病时应先是详细询问并了解其个人与家族病史，再进行相关检查以确诊本病，对患病或未患病的家族成员均应进行严密随诊，定期进行相关检查。有条件的实验室可进行menin基因突变检测。

MEN1型需要与非MEN的同类病变相鉴别，两者的临床表现及定性、定位检查相似，但从其多发性病变及家族史不难进行鉴别。

检验诊断

有两种或两种以上的内分泌腺症候群，结合相关腺体的生化检查，激素测定及功能试验和定位检查即可确诊。有一种内分泌腺分泌失常表现，而又有明显的家族史患者，应警惕MEN1的可能，需检查其他内分泌腺功能，并定期随访。

【一般检查】

1．离子钙及无机磷具体方法见第三章。甲状旁腺受累可出现轻度的高钙血症及低磷血症。本症多为甲状旁腺增生，常不及单个腺瘤所致的甲状旁腺功能亢进症严重。

2．碱性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)多发性内分秘腺瘤累及甲状旁腺时，单纯表现为尿结石者，早期血清碱性磷酸酶可正常，但有骨病表现者，几乎均有不同程度的增高。对于原因不明的高ALP血清水平，可测定同工酶协助判断其器官来源，甲状腺功能亢进引起骨型ALP同工酶(ALP-3)升高。

3．甲状旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)